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Protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC)

Elodie DUPRAT, Marie-Paule LEFRANC et Gérard LEFRANC
Université de Montpellier et Laboratoire d'ImmunoGénétique Moléculaire, LIGM, UPR CNRS 1142, Institut de Génétique Humaine,
141 rue de la Cardonille, 34396 Montpellier Cedex 5 (France)
Tel. : +33 (0)4 34 35 99 65 - Fax : +33 (0)4 34 35 99 01
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Introduction

Les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC pour major histocompatibility complex) jouent un rôle clé au sein du système immunitaire, en présentant des peptides endogènes ou exogènes aux récepteurs T (TR). Les protéines MHC appartiennent à deux classes, MHC-I et MHC-II. Les protéines MHC-I sont constituées d'une chaîne lourde I-ALPHA qui comprend deux G-DOMAINs (G-ALPHA1 [D1] et G-ALPHA2 [D2]) (Lefranc et al. 2005a) et un C-LIKE-DOMAIN [D3] (Lefranc et al. 2005b), et qui est liée de façon non covalente à la beta2-microglobuline (B2M). Les protéines MHC-II sont constituées de deux chaînes, II-ALPHA et II-BETA, chacune comprenant un G-DOMAIN (G-ALPHA [D1] ou G-BETA [D1]) (Lefranc et al. 2005a) et un C-LIKE-DOMAIN [D2] (Lefranc et al. 2005b).

I - MHC-I

Les protéines MHC-I classiques (MHC-Ia) sont exprimées de façon ubiquitaire à la surface des cellules. Elles présentent des peptides de 8 à 10 acides aminés, majoritairement issus de la protéolyse par le protéasome, de protéines endogènes dénaturées ou inutilisées par la cellule (Arrigo et al. 1988). Le protéasome est un complexe d'enzymes protéolytiques ATP-dépendant qui dégrade les protéines cytosoliques en peptides de taille variable (3-30 aa), d'après des motifs de clivages spécifiques (étudiés in silico par Kesmir et al. 2002). L'expression à la surface cellulaire d'un complexe peptide/MHC-Ia (pMHC-Ia) nécessite quatre étapes (Cresswell et al. 1999):

Parmi l'ensemble des peptides théoriques, c'est-à-dire issus du clivage aléatoire des protéines cellulaires endogènes, 20% sont sélectionnés par les protéines TAP et seulement 0.5% sont présentés aux récepteurs T (TR) par les protéines du MHC-I (nécessité d'une compatibilité des sites d'ancrage des peptides avec la spécificité des allèles MHC-I exprimés et une stabilité structurale du pMHC). Les protéines MHC-I d'une même cellule sont néanmoins associées à un très grand nombre de peptides différents, qui représentent un échantillon des protéines endogènes. En cas d'infection ou de tumeur, certaines protéines sont produites et dégradées par le protéasome en grande quantité, ce qui conduit à la présentation majoritaire d'un ensemble de peptides par plusieurs milliers de protéines MHC-I ; la probabilité de reconnaissance de ces complexes pMHC-I par des TR spécifiques est ainsi accrue.

Les protéines MHC-I sont divisées en protéines MHC-I classiques (MHC-Ia) et non classiques (MHC-Ib). Ces protéines suivent la même voie d'expression mais diffèrent par la nature des peptides qu'elles présentent aux TR et par leurs populations cellulaires respectives (Braud et al. 1999). Les protéines MHC-Ia sont ubiquitaires et présentent des peptides issus de la dégradation de protéines endogènes ; elles interagissent également avec différents récepteurs inhibiteurs des cellules NK appartenant aux familles multigéniques KIR (Snyder et al. 1999), LIR (Cosman et al. 1997) et NKG2 (Tormo et al. 1999). Les cellules NK sont des lymphocytes qui détectent certaines anomalies à la surface des cellules de l'organisme et les détruisent (Trinchieri 1990, Biron 1997) ; les anomalies détectées correspondent à une réduction du nombre de protéines MHC-I ou au profil inhabituel des antigènes de surface des cellules tumorales ou des cellules infectées par des virus (Ljunggren and Karre 1990). L'interaction des protéines MHC-Ia avec ces récepteurs des cellules NK induit la transduction d'un signal inhibiteur de l'activité cytotoxique de ces cellules tueuses. Les protéines MHC-Ib protègent les cellules saines de la lyse par les cellules NK.

La B2M joue un rôle essentiel au cours du processus d'expression des protéines MHC-Ia (Arce-Gomez et al. 1978) et MHC-Ib, en particulier pour :

Les liaisons établies entre la B2M et le domaine C-LIKE de la chaîne lourde de MHC-I ont longtemps été considérées comme seules requises pour l'interaction I-ALPHA/B2M ; les expériences de mutagenèse dirigée destinées à comprendre ce qui détermine cette interaction protéine-protéine étaient donc limitées à ce domaine protéique. En 1995, Collins et al. ont mis en évidence que la délétion in vitro du domaine C-LIKE d'une chaîne I-ALPHA n'affecte ni sa structure, ni sa liaison à la B2M et au peptide. Les liaisons établies entre la B2M et les domaines G-ALPHA1 et G-ALPHA2 des protéines MHC-I sont donc considérées avec attention depuis cette expérience (Hill et al. 2003). L'échange de B2M intraspécifique et interspécifique à la surface cellulaire semble être un phénomène courant, mis en évidence in vitro (Bernabeu et al. 1984).

II - MHC-II

Les protéines MHC-II classiques (MHC-IIa) présentent des peptides exogènes de 10 à 15 acides aminés, issus de la protéolyse à pH acide de protéines endocytées à partir de la surface cellulaire. L'expression à la surface cellulaire d'un complexe peptide/MHC-IIa (pMHC-IIa) nécessite six étapes, au sein desquelles les protéines MHC-II non classiques (MHC-IIb) jouent un rôle essentiel (Chapman 1998) :

Le nombre de peptides différents susceptibles de s'associer avec les protéines MHC-IIa est plus élevé que dans le cas des protéines MHC-I, du fait de l'absence de sélection par des protéines chaperonnes, et de l'hétérogénéité des poches de liaison au niveau des domaines G-ALPHA et G-BETA. Les éléments critiques pour cet assemblage sont l'efficacité de la protéolyse de la chaîne invariante Ii, l'avidité de la protéine MHC-IIa pour Ii et pour les peptides, l'expression des protéines MHC-IIb, la capacité des peptides à résister aux protéases multicatalytiques dans les endosomes, et la stabilité structurale qui résulte de cet assemblage.

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