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Activation des lymphocytes B

Professeurs Marie-Paule LEFRANC et Gérard LEFRANC

Université de Montpellier et Laboratoire d'ImmunoGénétique Moléculaire, LIGM, UPR CNRS 1142, Institut de Génétique Humaine,
141 rue de la Cardonille, 34396 Montpellier Cedex 5 (France)
Tel. : +33 (0)4 34 35 99 65 - Fax : +33 (0)4 34 35 99 01
E-mail Marie-Paule.Lefranc@igh.cnrs.fr, IMGT: http://www.imgt.org
Citer cet article
Liste des figures

Introduction

La différenciation et l'activation des lymphocytes B dépendent :

Les protéines membranaires des lymphocytes B régulent la différenciation et l'activation des cellules B. Parmi elles, les plus importantes sont celles du récepteur des cellules B ou BcR (B cell antigen Receptor).

La liaison de l'antigène au BcR permet :

Le récepteur des cellules B (BcR)

Le complexe BcR (Figure 1) comprend :

  1. l'immunoglobuline membranaire (mIG), structure de reconnaissance de l'antigène
  2. deux hétérodimères associés de manière stable, non covalente,
    • Ig-alpha (CD79A, MB-1)
    • Ig-beta (CD79B, B29)

Ces hétérodimères sont indispensables à la transduction du signal grâce à l'existence, au niveau des peptides cytoplasmiques des CD79A et CD79B de séquences ou motifs.

D/E.......D/E.. Y..L/I.......Y..L/I
Motif ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)

Signaux induits par les BcR

Après reconnaissance et liaison à l'antigène par les sites anticoprs, l'agrégation des BcR par des Ag multivalents met en contact les séquences ITAM phosphorylées des chaines CD79A et CD79B avec des PTK (Protéines Tyrosine Kinases) de la famille Src (p59Fyn, p53Lyn et p56Lyn, p55Blk) et provoque la translocation de p72Syk du cytoplasme vers la membrane. Ces étapes initiales sont suivies par l'activation de la voie Ras et de la phospholipase C (PLC) gamma2. L'agrégation des BcR permet l'internalisation des complexes BcR-Ag et la présentation de l'Ag sous forme de peptides aux lymphocytes T CD4+ mais elle n'est pas suffisante pour déclencher l'activation des lymphocytes B matures.

Kinases activées par le BcR

La liaison du BcR ("cross-linking") induit la phosphorylation des résidus Tyrosyl conservés des ITAM de CD79A et CD79B par des Tyrosine Kinases de la famille Src, elles-mêmes activées par CD45 (phosphatase). Ceci entraîne le recrutement de molécules de signalisation qui appartiennent à au moins 3 familles de PTK (qui ne sont pas des récepteurs).

  1. Les kinases de la famille Src
    • sont caractérisées par:
      • un site de myristoylation N-terminal
      • un domaine SH3
      • un domaine SH2
      • un domaine SH1, kinase, C-terminal.
    • p53/56Lyn, p55Blk, p59Fyn, p56Lck sont activées à la suite de la liaison du BcR.
    • Il existe une redondance fonctionnelle entre les kinases de la famille Src puisque l'absence de l'une d'entre elles n'entraîne pas de déficit majeur dans la lignée B.
    • Cependant, certaines kinases de la famille Src ne peuvent pas être substituées par d'autres.
       
  2. Les kinases de la famille p72Syk/Zap 70
    • sont caractérisées par:
      • deux domaines SH2, N-terminaux, en tandem
      • un domaine SH1 kinase, C-terminal
        (pas de site de myristoylation, ni de domaine SH3)
    • Syk est associé au BcR (ZAP 70 est associé au TcR) .
    • Syk phosphorylée sur une tyrosine conservée entre SH2 et SH1, forme un complexe avec la PLCgamma2: la tyrosine phosphorylée de Syk se lie au domaine SH2 de la PLCgamma2. L'isoforme PLCgamma1 est prédominante dans les lymphocytes T, tandis que l'isoforme PLCgamma2 est prédominante dans les lymphocytes B.
    • Syk activé phosphoryle la Tyrosine 783 de la PLCgamma2 in vitro (acide aminé clé pour la régulation positive de PLCgamma2). La phosphorylation de PLCgamma2 par Syk provoque l'activation de PLCgamma2 et l'augmentation de la concentration du Ca2+ cytosolique qui suivent la liaison de l' Ag au BcR. La PLCgamma2 réalise l'hydrolyse du PIP2 (Phosphatidyl Inositol 4-5biphosphate) en IP3 et DAG. L'IP3 permet la libération dans le cytosol du Ca2+ stocké dans les vésicules intracytoplasmiques.
    • Néanmoins, l'activation de PLCgamma2 et le flux de Ca2+ intracellulaire sont insuffisants pour déclencher la prolifération des lymphocytes B. L'influx de Ca2+ extracellulaire apparaît indispensable pour entraîner la prolifération et la synthèse de cytokines induites par le BcR. C'est sous l'action de la tyrosine kinase Btk (voir Les kinases de la famille Tec) relayée par la molécule adaptatrice BLNK que se fera cet influx de Ca2+ extracellulaire.
    • Des souris Syk -/-ont des hémorragies (par défaut au niveau des vaisseaux) et meurent in utero. La reconstitution de la moelle osseuse de souris Rag1 -/- et Rag2-/- avec des cellules Syk-/- montrent que la maturation
      • des cellules murines pro-B B220+, CD43+, CD25- en cellules pré-B B220+, CD43-, CD25+
      • et celle des cellules B immatures B220+, mIgM+, mIgD- en cellules B matures B220+, mIgM+, mIgD+ requièrent Syk.
      Par conséquent, Syk est nécessaire lors de deux étapes cruciales de la différenciation des cellules B (ontogénieB).
       
  3. Les kinases de la famille Tec (Btk dans les lymphocytes B, Itk et Rlk dans les lymphocytes T)
    • sont caractérisées par :
      • un domaine PH (pleckstrin homology) N-terminal
      • un domaine TH (Tec homology)
      • un domaine SH3
      • un domaine SH2
      • un domaine SH1, kinase C-terminal
      La Btk (Bruton agammaglobulinemia Tyrosine Kinase) en est un prototype dans les lymphocytes B.
    • Btk est un effecteur proximal du BcR.
    • La liaison d'un antigène au BcR induit la phosphorylation d'une tyrosine de la Btk et stimule son activité kinase.
    • Des mutations de Btk sont la cause de déficits immunitaires : XLA (X-linked agammaglobulinemia ou Bruton agammaglobulinemia) chez l'homme et XID (X-linked immunodeficiency) chez la souris.

Les molécules qui régulent la transduction du signal par le BcR

CD45

CD45 (interagit avec CD22 (voir ci-dessous))

CD22

CD19

CD40

Created:
07/06/2004
Last updated:
22/11/2011
Authors:
Gérard Lefranc and Marie-Paule Lefranc
Editors:
Elodie Foulquier, Christel Godiris, Laurent Douchy, Chantal Ginestoux