IMGT Lexique

Les motifs ITIM

L'étude des voies de transduction dans les lymphocytes B et les cellules NK a permis de montrer que des récepteurs transmembranaires délivraient un signal d'inhibition via un motif protéique présent dans leur partie intracytoplasmique. Ce motif, défini comme un enchaînement (I/L/V)xYxx(L/V) est appelé immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM). Il a été initialement décrit dans FCGR2B (FcγRIIB, CD32), qui est un récepteur de basse affinité pour le fragment Fc des IgG exprimé par la quasi-totalité des cellules hématopoïétiques dont les lymphocytes B et les KIR (killer-cell inhibitory receptor), qui sont des récepteurs pour les molécules du CMH classe I exprimés par les cellules NK et des sous-populations de lymphocytes T. Après phosphorylation de leur résidu tyrosine, ces ITIM vont s'associer à des protéines phosphatases contenant des domaines SH2. A ce jour, deux types de phosphatases peuvent s'associer in vivo à ces ITIM phosphorylés : des protéines tyrosine phosphatases, SHP-1 et SHP-2, pour les KIR ou une protéine inositolphosphate phosphatase, SHIP, pour FCGR2B. Ces deux types de récepteur à ITIM, lorsqu'ils sont co-agrégés avec des récepteurs activateurs à ITAM, vont spécifiquement inhiber les signaux d'activation de ces récepteurs co-agrégés. Des substrats de SHP-1 ont été identifiés dans les cascades d'activation dépendant des ITAM.

Ces récepteurs à ITIM sont retrouvés principalement dans le comportement hématopoïétique avec les familles des KIR, NKG2A/B et Ly-49 dans les cellules NK et les lymphocytes T, FCGR2B dans les monocytes et les lymphocytes B, CD22 dans les lymphocytes B, gp49B1 dans les mastocytes et les cellules NK, ILT2/ILT3 (immunoglobulin-like transcript) dans les monocytes, les lymphocytes B et les cellules NK et PIR-B (paired Ig-like receptors) dans les cellules myéloïdes et les lymphocytes B. Récemment, une nouvelle famille de récepteurs à ITIM, les signal-regulatory proteins (SIRP), exprimée également en dehors du compartiment hématopoïétique a été identifiée. L'activation cellulaire dépendante des protéines tyrosine kinase (PTK) est donc régulée par des récepteurs à ITIM.

Ainsi, si l'intervention des motifs ITAM dans l'activation cellulaire semble aujourd'hui restreinte au système immunitaire, le rôle inhibiteur des motifs ITIM apparaît important aussi bien dans la régulation négative des signaux d'activation induits par la reconnaissance des antigènes dans les cellules hématopoïétiques, que dans le contrôle de la réponse proliférative aux facteurs de croissance et aux oncogènes dans d'autres types cellulaires.