IMGT Lexique

PTK spécifiques de l'activation T

La stimulation des TR par les peptides antigéniques liés au CMH à la surface des CPA, entraîne une cascade d'événements biochimiques qui aboutit

à la différenciation des lymphocytes T
à la prolifération des lymphocytes T.

Un des composants de cette cascade est la PTK ZAP70 (Zeta Associated Protein 70).

3 PTK spécifiques sont associés à la transduction du signal dans les lymphocytes T

p56 Lck
p59 Fyn
ZAP70

p56 Lck (famille Src)

La protéine LCK est exprimée principalement dans les lymphocytes T, associée au CD4 et au CD8.

Des souris Lck " knock-out " créées par recombinaison homologue ont:

une diminution importante des thymocytes et des lymphocytes T circulants,
un défaut d'activation des lymphocytes T matures.

p59Fyn (famille Src)

La protéine Fyn est associée au complexe CD3.

Les souris " knock-out " montrent que cette tyrosine kinase est nécessaire à l'activation par le TcR/CD3 dans les thymocytes (au moment de la sélection négative des cellules autoréactives), mais non dans les lymphocytes T périphériques.

ZAP70

La protéine ZAP70 est une tyrosine kinase de 70kDa de la famille Syk qui est exclusivement exprimée par les lymphocytes T et les NK (alors que Syk est exprimé préférentiellement par les lymphocytes B, les cellules myéloïdes et les thymocytes).

La protéine ZAP70 a une structure différente des membres de la famille Scr :

n'est pas myristylée et n'est pas associée de manière constitutive à la membrane plasmique
a 2 domaines SH2 N-terminal mais pas de domaine SH3
n'a pas la tyrosine carboxy-terminale (dont la phosphorylation inactive les membres de la famille Scr).

Dans les lymphocytes quiescents, ZAP70 n'est pas associée au TcR.

Après activation du TcR , ZAP70 s'associe rapidement au dimère zêta et au complexe CD3.

L'association de ZAP70 à la chaîne zêta nécessite:

les 2 domaines SH2 de ZAP70
la phosphorylation des tyrosines des motifs Tyr-XX-Leu-X(6-8)-Tyr-XX-Leu (motifs ITAM pour Immunoreceptor-Tyrosine-based Activation Motif ou motifs ARAM pour Antigen Recognition Activation Motif) de la chaîne zêta et des chaînes du complexe CD3. En revanche, l'activité kinase de ZAP70 n'est pas requise pour son interaction avec zêta ou pour la phosphorylation de ZAP70 elle-même.

L'activation par le TcR implique l'activation séquentielle de multiples PTK.

L'événement initial est la phosphorylation des tyrosines des motifs ITAM des chaînes zêta et des chaînes gamma, delta et epsilon du complexe CD3, qui est dépendante de l'activité Lck. Pendant la reconnaissance physiologique de l'antigène, des molécules corécepteurs CD4 ou CD8 sont recrutées à proximité du TcR par leur interaction avec les molécules du CMH. Les molécules Lck associées aux CD4 ou aux CD8 sont amenées à proximité des chaînes zêta et du complexe CD3 et entraînent la phosphorylation de leurs motifs ITAM (Lck pourrait cependant aussi agir en absence de CD4 et CD8, directement avec le CD3).
La phosphorylation des motifs ITAM de la chaîne zêta permet le recrutement par le TcR de ZAP70. Ceci facilite la phosphorylation de ZAP70 qui semble aussi dépendre de Lck.
Le recrutement de ZAP70 au complexe TcR activé est une étape clé dans la cascade de signalisation qui mène à la prolifération et aux fonctions des cellules T.