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Protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC)

Introduction

Les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC pour major histocompatibility complex) jouent un rôle clé au sein du système immunitaire, en présentant des peptides endogènes ou exogènes aux récepteurs T (TR). Les protéines MHC appartiennent à deux classes, MHC-I et MHC-II. Les protéines MHC-I sont constituées d'une chaîne lourde I-ALPHA qui comprend deux G-DOMAINs (G-ALPHA1 [D1] et G-ALPHA2 [D2]) (Lefranc et al. 2005a) et un C-LIKE-DOMAIN [D3] (Lefranc et al. 2005b), et qui est liée de façon non covalente à la beta2-microglobuline (B2M). Les protéines MHC-II sont constituées de deux chaînes, II-ALPHA et II-BETA, chacune comprenant un G-DOMAIN (G-ALPHA [D1] ou G-BETA [D1]) (Lefranc et al. 2005a) et un C-LIKE-DOMAIN [D2] (Lefranc et al. 2005b).

I - MHC-I

Les protéines MHC-I classiques (MHC-Ia) sont exprimées de façon ubiquitaire à la surface des cellules. Elles présentent des peptides de 8 à 10 acides aminés, majoritairement issus de la protéolyse par le protéasome, de protéines endogènes dénaturées ou inutilisées par la cellule (Arrigo et al. 1988). Le protéasome est un complexe d'enzymes protéolytiques ATP-dépendant qui dégrade les protéines cytosoliques en peptides de taille variable (3-30 aa), d'après des motifs de clivages spécifiques (étudiés in silico par Kesmir et al. 2002). L'expression à la surface cellulaire d'un complexe peptide/MHC-Ia (pMHC-Ia) nécessite quatre étapes (Cresswell et al. 1999):

• Transport des peptides du cytosol au réticulum endoplasmique (ER) par un système de transporteurs ATP-dépendants constitué des protéines TAP-1 et TAP-2 (Kelly et al. 1992). Ces protéines, codées par des gènes localisés dans la région chromosomique du MHC-II, agissent comme un filtre (Uebel and Tampé 1999) : les peptides sont ainsi sélectionnés selon leur taille et les propriétés physico-chimiques des acides aminés à leurs extrémités.
• Liaison de la B2M avec la chaîne I-ALPHA (synthèse de d'une protéine MHC-I). La calnexine est une chaperonne impliquée dans le repliement de la chaîne I-ALPHA puis dans son assemblage avec la B2M ; le pont disulfure au sein du domaine G-ALPHA2 doit être formé avant l'assemblage (Smith et al. 1995). La B2M établit des liaisons non covalentes avec les domaines G-ALPHA1, G-ALPHA2 et C-LIKE de la chaîne I-ALPHA. Cet assemblage induit un changement de conformation de la chaîne I-ALPHA, contrôlé par la calréticuline (Sadasivan et al. 1996, Mancino et al. 2002) et favorable à la fixation d'un peptide de faible affinité dans son sillon (constitué par les domaines G-ALPHA1 et G-ALPHA2 des protéines MHC-I).
• Liaison d'un peptide de haute affinité dans le sillon de la chaîne I-ALPHA (liée à la B2M). L'échange avec le peptide de faible affinité précédemment lié est favorisé par l'interaction entre MHC-I et le transporteur TAP-1 ; cette interaction non spécifique diminue la constante de dissociation de la B2M (Elliott et al. 1991) et est sous le contrôle d'une protéine chaperone : la tapasine (Sadasivan et al. 1996, Li et al. 1999).
• Glycosylation de la chaîne I-ALPHA dans le compartiment de Golgi et expression du complexe peptide/MHC-I (pMHC-I) à la surface cellulaire.

Parmi l'ensemble des peptides théoriques, c'est-à-dire issus du clivage aléatoire des protéines cellulaires endogènes, 20% sont sélectionnés par les protéines TAP et seulement 0.5% sont présentés aux récepteurs T (TR) par les protéines du MHC-I (nécessité d'une compatibilité des sites d'ancrage des peptides avec la spécificité des allèles MHC-I exprimés et une stabilité structurale du pMHC). Les protéines MHC-I d'une même cellule sont néanmoins associées à un très grand nombre de peptides différents, qui représentent un échantillon des protéines endogènes. En cas d'infection ou de tumeur, certaines protéines sont produites et dégradées par le protéasome en grande quantité, ce qui conduit à la présentation majoritaire d'un ensemble de peptides par plusieurs milliers de protéines MHC-I ; la probabilité de reconnaissance de ces complexes pMHC-I par des TR spécifiques est ainsi accrue.

Les protéines MHC-I sont divisées en protéines MHC-I classiques (MHC-Ia) et non classiques (MHC-Ib). Ces protéines suivent la même voie d'expression mais diffèrent par la nature des peptides qu'elles présentent aux TR et par leurs populations cellulaires respectives (Braud et al. 1999). Les protéines MHC-Ia sont ubiquitaires et présentent des peptides issus de la dégradation de protéines endogènes ; elles interagissent également avec différents récepteurs inhibiteurs des cellules NK appartenant aux familles multigéniques KIR (Snyder et al. 1999), LIR (Cosman et al. 1997) et NKG2 (Tormo et al. 1999). Les cellules NK sont des lymphocytes qui détectent certaines anomalies à la surface des cellules de l'organisme et les détruisent (Trinchieri 1990, Biron 1997) ; les anomalies détectées correspondent à une réduction du nombre de protéines MHC-I ou au profil inhabituel des antigènes de surface des cellules tumorales ou des cellules infectées par des virus (Ljunggren and Karre 1990). L'interaction des protéines MHC-Ia avec ces récepteurs des cellules NK induit la transduction d'un signal inhibiteur de l'activité cytotoxique de ces cellules tueuses. Les protéines MHC-Ib protègent les cellules saines de la lyse par les cellules NK.

La B2M joue un rôle essentiel au cours du processus d'expression des protéines MHC-Ia (Arce-Gomez et al. 1978) et MHC-Ib, en particulier pour :

• la liaison du peptide (Boyd et al. 1992). La B2M est liée spécifiquement par la protéine TAP-1 (Androlewicz et al. 1994) et assure le maintien de la conformation du site de liaison au peptide (Townsend et al. 1990) ; cette stabilité est essentielle pendant l'échange entre les peptides de faible et de haute affinité. La précédence de la liaison de B2M sur celle du peptide a été mise en évidence in vivo (Neefjes et al. 1993, Ortmann et al. 1994).
• la stabilité de la structure des protéines MHC-I (Hill et al., 2003).
• la glycosylation de la chaîne lourde des protéines MHC-I dans l'appareil de Golgi (Sege et al. 1981).
• la reconnaissance des protéines MHC-I par certains récepteurs des cellules NK à la surface cellulaire : Ly49A chez Mus musculus (Tormo et al. 1999, Michaëlsson et al. 2001), NKG2A (Yokoyama 1998) et les protéines de la famille multigénique LIR (Willcox et al. 2003) chez Homo sapiens.

Les liaisons établies entre la B2M et le domaine C-LIKE de la chaîne lourde de MHC-I ont longtemps été considérées comme seules requises pour l'interaction I-ALPHA/B2M ; les expériences de mutagenèse dirigée destinées à comprendre ce qui détermine cette interaction protéine-protéine étaient donc limitées à ce domaine protéique. En 1995, Collins et al. ont mis en évidence que la délétion in vitro du domaine C-LIKE d'une chaîne I-ALPHA n'affecte ni sa structure, ni sa liaison à la B2M et au peptide. Les liaisons établies entre la B2M et les domaines G-ALPHA1 et G-ALPHA2 des protéines MHC-I sont donc considérées avec attention depuis cette expérience (Hill et al. 2003). L'échange de B2M intraspécifique et interspécifique à la surface cellulaire semble être un phénomène courant, mis en évidence in vitro (Bernabeu et al. 1984).

II - MHC-II

Les protéines MHC-II classiques (MHC-IIa) présentent des peptides exogènes de 10 à 15 acides aminés, issus de la protéolyse à pH acide de protéines endocytées à partir de la surface cellulaire. L'expression à la surface cellulaire d'un complexe peptide/MHC-IIa (pMHC-IIa) nécessite six étapes, au sein desquelles les protéines MHC-II non classiques (MHC-IIb) jouent un rôle essentiel (Chapman 1998) :

• Endocytose de protéines extracellulaires et dégradation protéolytique dans les vésicules d'endocytose (endosomes) fusionnées avec des lysosomes, ce qui génère des peptides de tailles diverses ; le pH de ces compartiments cellulaires est d'environ 4,5.
• Dans le RE, liaison de la chaîne invariante Ii dans le sillon des protéines MHC-IIa, avec l'aide de protéines chaperonnes telles que la calnexine ; Ii empêche ainsi la fixation de peptides endogènes durant la traversée du RE, et son affinité varie selon la classe et l'allèle de la protéine MHC-IIa (Villadangos and Ploegh 2000).
• Adressage du complexe Ii/MHC-II dans le compartiment cellulaire des MHC-II, par le peptide signal de Ii (Bakke and Dobberstein 1990) ; glycosylation des chaînes II-ALPHA et II-BETA des protéines MHC-IIa dans l'appareil de Golgi.
• Fusion des compartiments cellulaires des MHC-II avec des endosomes ou des lysosomes. Sous l'influence du pH acide et des protéases de ces compartiments (cathepsines B, D, L et S), la chaîne Ii se dissocie et laisse le peptide CLIP (class II-associated invariant chain peptide) dans le sillon de la protéine MHC-IIa (Cresswell 1996) ; CLIP correspond aux résidus 81-104 de Ii et est issu de sa protéolyse (Zhu et al. 2003).
• Echange de CLIP avec un peptide présent dans l'endosome ou le lysosome. La protéine MHC-IIb HLA-DM (chez l'homme, H2-DM chez Mus musculus) reconnaît spécifiquement les protéines MHC-IIa et catalyse cet échange (Mosyak et al. 1998). La protéine MHC-IIb HLA-DO (chez l'homme, H2-DO chez Mus musculus), exprimée dans les lymphocytes B, inhibe l'action de HLA-DM ; cette inhibition est dépendante du pH et permet d'accroître la présentation de peptides issus des antigènes internalisés suite à leur reconnaissance par les IG membranaires (Liljedahl et al. 1998).
• Transport des complexes pMHC-II jusqu'à la surface cellulaire ; une partie des protéines MHC-II membranaires sont ensuite internalisées dans les endosomes et recyclées à la surface.

Le nombre de peptides différents susceptibles de s'associer avec les protéines MHC-IIa est plus élevé que dans le cas des protéines MHC-I, du fait de l'absence de sélection par des protéines chaperonnes, et de l'hétérogénéité des poches de liaison au niveau des domaines G-ALPHA et G-BETA. Les éléments critiques pour cet assemblage sont l'efficacité de la protéolyse de la chaîne invariante Ii, l'avidité de la protéine MHC-IIa pour Ii et pour les peptides, l'expression des protéines MHC-IIb, la capacité des peptides à résister aux protéases multicatalytiques dans les endosomes, et la stabilité structurale qui résulte de cet assemblage.

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