Différenciation des lymphocytes T

Professeurs Marie-Paule LEFRANC et Gérard LEFRANC

Université Montpellier II et Laboratoire d'ImmunoGénétique Moléculaire, LIGM, UPR CNRS 1142, Institut de Génétique Humaine,
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SOMMAIRE

I - Différenciation intrathymique

II - Populations de lymphocytes T matures périphériques

I - Différenciation intrathymique

Les progéniteurs T de la moelle osseuse commencent à migrer vers le thymus au jour 11 de la gestation chez la souris et à la 8^e ou 9^e semaine de gestation chez l’homme.

Les cellules progénitrices sont attirées vers le thymus par un facteur chémotactique sécrété par les cellules épithéliales thymiques. La différenciation des progéniteurs T est corrélée, comme pour les cellules B dans la moelle osseuse, aux réarrangements des gènes des récepteurs d'antigènes (TR dans le cas des lymphocytes T) et à l’expression des marqueurs membranaires.

Contrairement aux cellules B, les thymocytes se différencient selon plusieurs voies qui créent plusieurs populations fonctionnellement distinctes des cellules T matures.

Voies de différenciation des cellules T

Lorsque les progéniteurs T entrent dans le thymus, ils commencent à exprimer un marqueur membranaire appelé Thy-1, qui est un marqueur de tous les lymphocytes dérivés du thymus chez la souris. Chez l’homme, comme chez la souris, les thymocytes foetaux les plus précoces n’ont pas de CD4 et CD8 détectables et sont dits double négatifs.

Ces thymocytes double négatifs se différencient selon l'une des 2 voies de développement qui aboutissent soit aux lymphocytes gamma-delta, soit aux lymphocytes alpha-beta.

Les thymocytes qui ont des réarrangements productifs des gènes TRG (réarrangements V-J) et TRD (réarrangements V-D-J) se développent en cellules T gamma-delta CD3⁺ double négatifs, qui représentent seulement 0,5-1% des thymocytes. Cette sous-population peut être détectée au jour 14 de gestation chez la souris, atteint un maximum aux jours 17 et 18 et décroît après la naissance.

La majorité des double négatifs qui n’ont pas de réarrangements productifs des gènes TRG et TRD poursuivent leur différenciation selon une voie différente. Ils réarrangent les gènes TRB (réarrangements V-D-J) et expriment CD4 et CD8. Au jour 16 de gestation, ces double positifs peuvent être détectés, ils expriment CD4 et CD8, mais pas de CD3 ni de TcR. Les gènes TRA (réarrangements V-J) ne sont exprimés qu’aux jours 16 ou 17. Des cellules double positives qui expriment à la fois CD3 et TcR alpha-beta commencent à apparaître au jour 17. L’expression des TcR alpha-beta et CD3 sera maximale à la naissance.

Environ 99% des thymocytes ne deviennent pas matures et meurent par apoptose à l’intérieur du thymus soit parce qu’ils ne réussissent pas à faire des réarrangements productifs, soit parce qu’ils ne survivent pas à la sélection thymique.

Les thymocytes double positifs qui expriment le TcR alpha-beta-CD3 et survivent à la sélection thymique se développent en deux populations :

soit simple positifs CD4⁺représentant 10% de la population thymique totale,
soit simple positifs CD8⁺ représentant 5% de la population thymique totale.

De plus, une petite population (0,5%) de thymocytes double négatifs qui expriment le complexe TcR alpha-beta-CD3 peut aussi être détectée.

Ces cellules apparaissent tard dans le développement, et s’observent habituellement dans les 5 jours qui suivent la naissance.

II - Populations de lymphocytes T matures périphériques

95 à 98% des lymphocytes T périphériques sont TcR alpha-beta CD3⁺, soit CD4⁺, soit CD8⁺ (deux fois plus de lymphocytes T alpha-beta CD4⁺ que de lymphocytes T alpha-beta CD8⁺).

2 à 5% des lymphocytes T périphériques sont TcR gamma-delta CD3⁺, CD4^-, CD8^- (rarement CD8⁺).

Les cellules CD4⁺ et CD8⁺ qui quittent le thymus et entrent dans la circulation sont des cellules au repos, au stade G° du cycle cellulaire. Ces lymphocytes T naïfs, qui n’ont pas encore rencontré d’antigène étranger, sont caractérisées par l’expression de taux faibles de la plupart des molécules d’adhésion mais de taux élevés du «homing receptor» L-sélectine (CD62L qui est appelé MEL-14 chez la souris et LAM-1 chez l’homme).

L’expression de ce «homing receptor» permet aux cellules T naïves de se lier à l’adressine vasculaire qui est présente seulement sur les veinules de l’endothélium haut (high-endothelium (HEV) des ganglions lymphatiques périphériques. Cette liaison est requise pour l’extravasion, qui permet aux cellules T naïves de migrer à travers la couche endothéliale vers le ganglion.

Les lymphocytes T naïfs expriment aussi des taux élevés de l’isoforme de haut poids moléculaire de CD45 (désigné CD45RA) qui est impliqué dans la transduction du signal d’activation (les lymphocytes T naifs sont donc CD45RA⁺, CD62L⁺).

Ainsi si une cellule T naïve reconnaît un complexe antigène-MHC sur une CPA (Cellule Présentratrice d’Antigène) appropriée ou une cellule cible, elle sera activée, initiant une réponse primaire.

Si une cellule T naïve ne rencontre pas d’antigène approprié, elle quitte le ganglion par le vaisseau lymphatique efférent et repart dans le pool de lymphocytes qui recirculent continuellement entre le sang et la lymphe. On estime que les cellules T naïves recirculent, du sang vers la lymphe et de la lymphe vers le sang, chaque 12 à 24 heures.

Comme seule une cellule T naïve sur 10⁵ est spécifique pour un antigène donné, cette recirculation à grande échelle accroît les chances qu’une cellule T naïve rencontre l’antigène approprié. En l’absence d’activation par un antigène, une cellule T naïve a une durée de vie relativement courte et meurt au bout de 5 à 7 semaines.

Created: 25/06/2001
Last updated: Friday, 22-Sep-2023 18:16:12 CEST
Authors: Gérard Lefranc and Marie-Paule Lefranc Marie-Paule.Lefranc@igh.cnrs.fr
Editors: Elodie Foulquier, Christel Godiris and Chantal Ginestoux