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Localisation chromosomique des gènes des immunoglobulines

L'ensemble des gènes codant un type de chaîne d'immunoglobulines, à un endroit donné d'un chromosome, s'appelle un locus.

Quels sont les 3 locus chez l'homme ? Quelle est leur localisation chromosomique exacte ? (bras court du chromosome ? bras long ? position par rapport au centromère ? au télomère ?)
- Le locus IGH est localisé sur le chromosome 14, à la position 14q32.33, à l'extrémité télomérique du bras long.
- Le locus IGK est localisé sur le chromosome 2, sur le bras court, à la position 2p11.2.
- Le locus IGL est localisé sur le chromosome 22, sur le bras long, à la position 22q11.2.

Types et nombre de gènes

Il existe 4 types de gènes : V (variable), D (diversité), J (jonction) et C (constant).

Quels sont les types de gènes trouvés :
- dans les locus des chaînes légères ?
  gènes V, J et C
- dans les locus des chaînes lourdes ?
  gènes V, D, J et C

Quel est le nombre total de gènes dans chaque locus ?
Compléter le tableau suivant. Calculer le total minimal et maximal de gènes.

V D J C Nombre total de gènes

IGH 14q32.33

IGK 2p11.2

IGL 22q11.2

Résultats contenus dans IMGT Repertoire au niveau de Gene tables: IG and TR number of genes: Human

Qu'appelle-t-on un orphon ? Combien y a-t-il d'orphons IG ?
Un orphon est un gène identifié à un emplacement chromosomique différent du locus principal.
- Les orphons d'IG sont localisés en dehors des trois locus IGH, IGK et IGL.
- Les orphons de TR sont localisés en dehors des quatre locus de TRA, TRB, TRG et TRD.
La fonctionnalité d'un orphon est soit pseudogène soit ORF.

Pour les IG, il y a 67 orphons: 25 IGHV, 10 IGHD, 25 IGKV, 4 IGLV, 2 IGLC et 1 processed IGHC gene. Voir Number of IG and orphons (overview).
Qu'appelle-t-on "processed gene" ? Combien y a-t-il de "processed gene" IG ?

Un gène "processé" est un gène qui est situé en dehors du locus principal, et dont les introns ont disparu.
La structure d'un gène processé laisse supposer qu'au cours de l'évolution, le gène a été transcrit sous forme d'ARN puis épissé avant d'être réinséré dans le génome sous forme d'ADN.
Un seul "processed gene" a été décrit, il s'agit d'IGHEP2 sur le chromosome 9.
Les gènes V, D et J peuvent exister sous 2 types de configuration : "germline" ou "réarrangé".
Définir ces termes.
"Germline" et "réarrangé" sont les 2 types de configurations possibles des gènes V, D et J avant et après réarrangement, respectivement.
- "Germline" est utilisé pour un gène qui possède les signaux de jonction heptamère-nonamère; les gènes V, D ou/et J germline ne sont donc pas joints.
- "Réarrangé" est utilisé pour un gène qui ne possède plus les signaux de recombinaison, qui est joint à un autre gène V, D, ou J.
Il faut noter que la configuration d'un gène C ne peut être ni germline, ni réarrangée. La configuration d'un gène C est "non définie".
On distingue 3 fonctionnalités pour les gènes C, pour les gènes V, D et J en configuration "germline" : "fonctionnel", "ORF", "pseudogène".
Définir ces termes.
Un gène C (C-GENE) ou un gène V, D, J (V-GENE, D-GENE, J-GENE) en configuration germline est dit :
- "fonctionnel": si sa région codante possède un cadre de lecture ouvert sans codon stop, et si il n'y a pas de défaut au niveau des sites d'épissage, des signaux de recombinaison et/ou des éléments de régulation.
- "ORF" (Open Reading Frame): si sa région codante possède un cadre de lecture ouvert mais :
  - des altérations au niveau des sites d'épissage, des signaux de recombinaison, des éléments de régulation ont été décrites.
  - et/ou des changements au niveau des acides aminés conservés ont été décrits par les auteurs comme conduisant à un repliement incorrect.
  - et/ou l'entité est un orphon.
- "pseudogène": si sa région codante contient des codons stop et/ou des mutations conduisant à des changements de cadre de lecture.
  Un V-GENE est considéré comme pseudogène si ces défauts sont apparus dans le L-PART1 et/ou dans le V-EXON, ou si il y a une mutation dans le codon d'initiation ATG du L-PART1.
  Si les défauts sont importants, les pseudogènes peuvent éventuellement tre qualifiés de "vestigial".
Quel est le nombre de gènes fonctionnels dans chaque locus ?
Compléter le tableau suivant. Calculer le nombre total et minimal de gènes fonctionnels.

V D J C Nombre total de gènes fonctionnels

IGH

IGK

IGL

Résultats contenus dans IMGT Repertoire au niveau de Gene tables: IG and TR number of genes: Human

Comparer le nombre de gènes fonctionnels avec le nombre total de gènes. Qu'en déduisez-vous ?

Contrairement à ce que l'on pouvait penser, le nombre de gènes est relativement faible (une centaine au lieu des milliers estimés).

Le nombre de gènes fonctionnels est bien inférieur au nombre de gènes totaux (surtout pour les V-GENEs), ceci signifie que la diversité n'est pas seulement due au mécanisme de diversité combinatoire mais à d'autres mécanismes (jonction flexible, N diversité, mutations somatiques).

Les pseudogènes ne sont néanmoins pas dénués d'intérêt. En effet, ils peuvent contribuer à l'enrichissement du répertoire germline lors d'échanges de séquences par conversions géniques avec des gènes fonctionnels.
Dans certaines espèces (poulet) ce mécanisme de conversion génique est même le mécanisme principal de la diversité du répertoire exprimé.

Diversité combinatoire

Calculer le nombre minimal et le nombre maximal de chaînes lourdes d'IG que l'on pourrait obtenir par le seul fait des recombinaisons.
Si on considère uniquement les gènes fonctionnels:
- Nombre minimal de chaînes lourdes (diversité combinatoire) : 38x23x6 = 5 244
- Nombre maximal de chaînes lourdes (diversité combinatoire) : 46x23x6 = 6 348
Calculer le nombre minimal et le nombre maximal de chaînes légères kappa et lambda.
Si on considère uniquement les gènes fonctionnels:
- Nombre minimal de chaînes légères kappa (diversité combinatoire) : 30x5 = 150
- Nombre maximal de chaînes légères kappa (diversité combinatoire) : 35x5 = 175
Quel serait le nombre total d'IG ?

Si seul le phénomène de diversité combinatoire entrait en jeu, le nombre total d'IG serait au minimum de 1 394 904 (5 244x(150+116)) et au maximum 2 158 320 (6 348x(175+165)).

Autres mécanismes de diversité

Les autres mécanismes qui accroissent la diversité des IG et permettent d'atteindre 10¹² IG différentes sont :

la N-diversité (voir chapitre Génétique Moléculaire des IG)
les mutations hypersomatiques

Que savez-vous de ces mécanismes ?
La N-diversité est le mécanisme de délétion et insertion qui crée les régions N (N pour nucléotides) au niveau des jonctions V-J ou V-D-J.
- La délétion d'un ou plusieurs nucléotides à l'extrémité 3' du V, 5' du J et de part et d'autre du D est due à l'action d'une exonucléase.
- L'insertion de nucléotides (souvent G ou C) dans la séquence originelle, au niveau des jonctions V-D et D-J des chaînes lourdes est due à la désoxynucléotidyltransférase terminale (dTT).
Une ADN-polymérase répliquerait les bases nouvellement ajoutées (région N) et la jonction serait complétée par l'action d'une ligase.

Le fait qu'il y ait rarement des bases supplémentaires ajoutées lors de la jonction des gènes des chaînes légères est dû à ce que la jonction V-J dans les locus IGK et IGL a lieu plus tard que la jonction V-D-J du locus IGH au cours de la différenciation des cellules B, alors qu'il n'y a plus d'activité transférase dTT dans les cellules.

Les mutations hypersomatiques sont des mutations qui se produisent au niveau des gènes réarrangés, V-J et V-D-J des IG.
La réponse immunitaire primaire tardive s'accompagne de mutations ponctuelles beaucoup plus nombreuses avec, pour résultat, la sélection possible d'anticorps ayant une affinité accrue pour les antigènes.
Repérer sur la figure 5 (Génétique Moléculaire des IG) les deux étapes où est exprimée la dTT.
La dTT est exprimée :
- lors du réarrangement D-J de la chaîne lourde (soit lors du passage de cellule souche à cellule Pro-B),
- lors du réarrangement V-D-J de la chaîne lourde (soit lors du passage de cellule Pro-B à cellule Pré-B).

Les différentes classes d'immunoglobulines

Il existe plusieurs classes et sous-classes d'immunoglobulines chez l'homme qui sont définies par la région constante des chaînes lourdes. Ces régions constantes sont codées par les gènes constants.

Quels sont les gènes constants des chaînes lourdes ? (Donnez le nom complet ex : IGHM).
Compléter le tableau (voir IMGT Repertoire - Locus representations).

Gène constant	Chaîne lourde	Sous-classes	Classes
IGHM	mu		IgM
IGHA1	alpha 1	IgA1	IgA
IGHA2	alpha 2	IgA2	IgA
IGHD	delta	IgD	IgD
IGHE	epsilon	IgE	IgE
IGHEP1	-	-	-
IGHG1	gamma 1	IgG1	IgG
IGHG2	gamma 2	IgG2	IgG
IGHG3	gamma 3	IgG3	IgG
IGHG4	gamma 4	IgG4	IgG
IGHGP	-	-	-

Combien de classes et de sous-classes d'IG y a-t-il chez l'homme ?

Il y a 5 classes d'immunoglobulines : IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.
Il y a 9 sous-classes d'immunoglobulines (ou isotypes) : IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM.
Voir dans le tableau de gènes Gene tables, pourquoi IGHGP est un ORF.

Une délétion de 3 paires de bases au niveau de l'exon CH3 n'altérant pas le cadre le lecture justifie sa qualification d'ORF. De plus, l'absence de la région SWITCH semble être l'unique défaut responsable de l'absence de protéine.

Délétions multigéniques de gènes IGHC

Compléter le tableau ci-dessous en indiquant pour chaque délétion (délétions I à VI) les gènes délétés et dans la colonne de droite les classes et sous-classes d'IG présentes chez un individu homozygote cette délétion ?

Délétion	Gènes délétés	Classes et sous-classes présentes
délétion I	delG1-EP1-A1-GP-G2-G4	IgM, IgD, IgG3, IgE, IgA2
délétion II	delEP1-A1-GP	IgM, IgD, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA2
délétion III	delA1-GP-G2-G4-E	IgM, IgD, IgG1, IgG3, IgA2
délétion IV	delEP1-A1-GP-G2-G4	IgM, IgD, IgG1, IgG3, IgE, IgA2
délétion V	delGP-G2-G4-E-A2	IgM, IgD, IgG1, IgG3, IgA1
délétion VI	delG1-EP1-A1-GP-G2	IgM, IgD, IgG3, IgG4, IgE, IgA2

Dix-huit personnes homozygotes pour un type de délétion ou hétérozygotes pour 2 délétions différentes sont connues. Toutes ces personnes sont en bonne santé sachant qu'elles ne possèdent que 1/10 du taux d'anticorps normal.

Quels commentaires faites-vous pour une personne homozygote pour la délétion I ?
- Une personne peut vivre sans IgE.
- Ces personnes sont en bonne santé car elles possèdent toutes des IgM, et des IgD et au moins une sous-classe d'IgG et des IgA. De plus, leur répertoire V, D et J est intact.

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Created:: 26/06/2002
Last updated:: 22/09/2023
Authors:: Céline Protat, Amina Mrani and Marie-Paule Lefranc
Editor:: Chantal Ginestoux

	V	D	J	C	Nombre total de gènes
IGH 14q32.33
IGK 2p11.2
IGL 22q11.2

	V	D	J	C	Nombre total de gènes fonctionnels
IGH
IGK
IGL