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Localisation chromosomique des gènes des récepteurs T
L'ensemble des gènes codant un type de chaîne de récepteurs T, à un endroit donné d'un chromosome, s'appelle un locus.
- Quels sont les 4 locus chez l'homme ? Quelle est leur localisation chromosomique exacte ? (bras court du chromosome ? bras long ? position par rapport au centromère ? au télomère ?)
  - Le locus TRA est localisé sur le chromosome 14, sur le bras long, à la position 14q11.2
  - Le locus TRB est localisé sur le chromosome 7, sur le bras long, à la position 7q34
  - Le locus TRG est localisé sur le chromosome 7, sur le bras court, à la position 7p14
  - Le locus TRD est localisé sur le chromosome 14, sur le bras long, à la position 14q11.2
Types et nombre de gènes
Il existe 4 types de gènes : V (variable), D (diversité), J (jonction) et C (constant).
- Quels sont les types de gènes trouvés :
  - dans les locus des chaînes alpha ? gènes V, J et C
  - dans les locus des chaînes beta ? gènes V, D, J et C
  - dans les locus des chaînes gamma ? gènes V, J et C
  - dans les locus des chaînes delta ? gènes V, D, J et C
- Quel est le nombre total de gènes dans chaque locus ?
  Compléter le tableau suivant. Calculer le total minimal et maximal de gènes.
  
  Résultats contenus dans IMGT Repertoire au niveau de Gene tables: IG and TR number of genes: Human
- Qu'appelle-t-on un orphon ? Quelle est la fonctionnalité d'un orphon ? Combien y a-t-il d'orphons TR chez l'homme ?
  
  Un orphon est un gène identifié à un emplacement chromosomique différent du locus principal. La fonctionnalité d'un orphon est pseudogène ou ORF.
  
  Il y a 9 orphons TR chez l'homme : il s'agit de 9 TRBV situés sur le chromosome 9 (voir Gene Table . Part 2).
- Les gènes V, D et J peuvent exister sous 2 types de configuration : "germline" ou "réarrangé".
  Définir ces termes.
  "Germline" et "réarrangé" sont les 2 types de configurations possibles des gènes V, D et J avant et après réarrangement, respectivement.
  - "Germline" est utilisé pour un gène qui possède les signaux de jonction heptamère-nonamère; les gènes V, D ou/et J germline ne sont donc pas joints.
  - "Réarrangé" est utilisé pour un gène qui ne possède plus les signaux de recombinaison, qui est joint à un autre gène V, D, ou J.
  Il faut noter que la configuration d'un gène C ne peut être ni germline, ni réarrangée. La configuration d'un gène est "non définie".
- On distingue 3 fonctionnalités pour les gènes C, pour les gènes V, D et J en configuration "germline" : "fonctionnel", "ORF", "pseudogène".
  Définir ces termes.
  Un gène C (C-GENE) ou un gène V, D, J (V-GENE, D-GENE, J-GENE) en configuration germline est dit :
  - "fonctionnel": si sa région codante possède un cadre de lecture ouvert sans codon stop, et si il n'y a pas de défaut au niveau des sites d'épissage, des signaux de recombinaison et/ou des éléments de régulation.
  - "ORF" (Open Reading Frame) : si sa région codante possède un cadre de lecture ouvert mais :
    - des altérations au niveau des sites d'épissage, des signaux de recombinaison, des éléments de régulation ont été décrites.
    - et/ou des changements au niveau des acides aminés conservés ont été décrits par les auteurs comme conduisant à un repliement incorrect.
    - et/ou l'entité est un orphon.
  "pseudogène": si sa région codante contient des codons stop et/ou des mutations conduisant à des changements de cadre de lecture.
  Un V-GENE est considéré comme pseudogène si ces défauts sont apparus dans le L-PART1 et/ou dans le V-EXON, ou s'il y a une mutation dans le codon d'initiation ATG du L-PART1.
  Si les défauts sont importants, les pseudogènes peuvent éventuellement être qualifiés de "vestigial".
- Quel est le nombre de gènes fonctionnels dans chaque locus ?
  Compléter le tableau suivant. Calculer le nombre total et minimal de gènes fonctionnels.
  
  Résultats contenus dans IMGT Repertoire au niveau de Gene tables: IG and TR number of genes: Human
- Comparer le nombre de gènes fonctionnels avec le nombre total de gènes. Qu'en déduisez-vous ?
  
  Contrairement à ce que l'on pouvait penser, le nombre de gènes est relativement faible (une centaine au lieu des milliers estimés).
  
  Le nombre de gènes fonctionnels est bien inférieur au nombre de gènes totaux (surtout pour les V-GENEs), ceci signifie que la diversité n'est pas seulement due au mécanisme de diversité combinatoire mais à d'autres mécanismes (jonction flexible, N diversité, mutations somatiques).
  
  Les pseudogènes ne sont néanmoins pas dénués d'interêt. En effet, ils peuvent contribuer à l'enrichissement du répertoire germline lors d'échanges de séquences par conversions géniques avec des gènes fonctionnels. Dans certaines espèces (poulet) ce mécanisme de conversion génique est même le mécanisme principal de la diversité du répertoire exprimé.
Diversité combinatoire
- En ne considérant que les gènes fonctionnels, calculer le nombre minimal et le nombre maximal de chaînes beta de TR que l'on pourrait obtenir par le seul fait des recombinaisons.
  Si on considère uniquement les gènes fonctionnels:
  - Nombre minimal de chaînes beta (diversité combinatoire) : 40 x 2 x 12 = 960.
  - Nombre maximal de chaînes beta (diversité combinatoire) : 48 x 2 x 13 = 1 248.
- En ne considérant que les gènes fonctionnels, calculer le nombre minimal et le nombre maximal de chaînes alpha de TR.
  Si on considère uniquement les gènes fonctionnels:
  - Nombre minimal de chaînes alpha (diversité combinatoire) : 43 x 50 = 2 150.
  - Nombre maximal de chaînes alpha (diversité combinatoire) : 45 x 50 = 2 250.
- Quel serait le nombre total de TR alpha/beta ?
  Si seul le phénomène de diversité combinatoire entrait en jeu, le nombre total de TR alpha/beta serait :
  - au minimum, de 960 x 2150 = 2.10⁶
  - au maximum, de 1248 x 2250 = 2,8. 10⁶
Autres mécanismes de diversité
Les autres mécanismes qui accroissent la diversité des TR et permettent d'atteindre 10¹² TR différentes sont :
- la N-diversité (voir chapitre Génétique Moléculaire des IG)
- Que savez-vous de ces mécanismes ?
  La N-diversité est le mécanisme de délétion et insertion qui crée les régions N (N pour nucléotides) au niveau des jonctions V-J ou V-D-J.
  - La délétion d'un ou plusieurs nucléotides à l'extrémité 3' du V, 5' du J et de part et d'autre du D est due à l'action d'une exonucléase.
  - L'insertion de nucléotides (souvent G ou C) dans la séquence originelle, au niveau des jonctions V-J des chaines alpha et gamma et V-D-J des chaînes beta et delta est due à la désoxynucléotidyltransférase terminale (dTT).
  Une ADN-polymérase répliquerait les bases nouvellement ajoutées (région N) et la jonction serait complétée par l'action d'une ligase.
  
  Dans les lymphocytes T, la N-diversité s'observe aux jonctions V-J et V-D-J des gènes des 4 locus TRA, TRB, TRG et TRD, alors que, dans les lymphocytes B, elle s'observe uniquement (ou essentiellement) aux jonctions V-D-J des gènes du locus IGH.
  
  Contrairement aussi aux lymphocytes B, on n'observe pas de mutations hypersomatiques au niveau des gènes réarrangés, V-J et V-D-J des TR.

Les différentes classes de récepteurs T

Comme pour les IG, c'est le gène qui code la région constante qui définit le type de chaîne. Les sous-classes et classes TR sont définies au niveau des récepteurs par les deux chaînes associées.

Combien y a-t il de gènes constants TR chez l'homme ?

Il y a 6 gènes constants : TRAC, TRBC1, TRBC2, TRGC1, TRGC2, TRD

Combien y a-t il de types de chaines TR chez l'homme ?

Il y a 6 types de chaînes : alpha, beta 1, beta 2, gamma 1, gamma 2, delta

Compléter le tableau (voir IMGT Repertoire - Locus representations).

Gènes constants	Chaînes	Sous-classes	Classes
TRAC TRBC1	alpha beta1	TR alpha/beta1	TR alpha/beta
TRAC TRBC2	alpha beta 2	TR alpha/beta2	TR alpha/beta
TRGC1 TRDC	gamma 1 delta	TR gamma1/delta	TR gamma/delta
TRGC2 TRDC	gamma 2 delta	TR gamma2/delta	TR gamma/delta

Combien de classes et de sous-classes de TR y a-t-il chez l'homme ?

Il y a 2 classes de TR.
Il y a 4 sous-classes de TR (ou isotypes).

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Gènes et locus (TR) (Correction)