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La superfamille du complexe majeur d'histocompatibilité (MhcSF)

Introduction

Des domaines de structure 3D similaire à celle des G-DOMAINs des protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC pour major histocompatibility complex) ont été identifiés au sein de protéines impliquées dans une grande variété de processus biologiques, localisés dans des compartiments cellulaires différents et correspondant à différents sites d'interaction protéine-ligand. Ces protéines sont composées d'au moins deux G-LIKE-DOMAINs et, avec les protéines MHC-I et MHC-II, appartiennent à la superfamille du MHC (MhcSF) (Lefranc et al. 2005a). Les protéines MhcSF, autres que les MHC, ont été identifiées au sein de nombreuses espèces de vertébrés ; nous nous limitons ici à quatre espèces de mammifères, pour lesquelles la littérature est la plus abondante : Homo sapiens, Mus musculus, Rattus norvegicus et Bos taurus. Ces protéines sont dites MHC-I-like (aucune protéine MHC-II-like n'a été identifiée à ce jour). Kandil et al. (1995) ont établi un arbre phylogénétique à partir des séquences du domaine C-LIKE des protéines MHC-I de mammifères marsupiaux et placentaires, d'oiseaux, de reptiles, d'amphibiens et de téléostéens, et du domaine C-LIKE des protéines FCGRT, AZGP1, MICA et CD1. L'analyse phylogénétique suggère que ces gènes MHC-I-like ont divergé des gènes MHC-I après l'émergence des amphibiens, mais avant la radiation entre les mammifères placentaires et marsupiaux.

Protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC)

1. MHC-I
2. MHC-II

Protéines autres que MHC

Protéines impliquées dans la réponse immunitaire

1. AZGP1 (Zinc-alpha-2-glycoprotein 1)
   1. Fonction

      La protéine AZGP1 (zinc-alpha-2-glycoprotein 1) est présente dans les fluides corporels et stimule la dégradation de graisses dans les adipocytes (Hirai et al. 1998). Cette protéine active l'adénylate cyclase GTP-dépendante au niveau de la membrane des adipocytes (Todorov et al. 1998) ; ce mode d'action est identique à celui des hormones lipolytiques. La protéine AZGP1 est surexprimée dans certains cancers à des stades avancés (Bundred et al. 1987), et cause ainsi des pertes disproportionnées de graisses. Les études biochimiques de Kennedy et al. (2001) ont mis en évidence la capacité de cette protéine à lier de petits ligands hydrophobes, tels que l'acide gras 11-dansylaminoundecanoic (DAUDA) ; la protéine AZGP1 pourrait être impliquée dans leur transport, mais cette fonction reste à confirmer.

   2. Gène et localisation chromosomique

      La protéine AZGP1 humaine a été purifiée en 1961 par Burgi et Schmid. Un unique gène AZGP1, non polymorphe, a été identifié chez l'homme, Mus musculus et Rattus norvegicus. Le gène AZGP1 humain est localisé sur le chromosome 7 (7q22) (Pendas et al. 1994). Freije et al. (1993) ont mis en évidence la ressemblance de la structure génomique de AZGP1 avec celle des 4 premiers exons des gènes MHC-I. Néanmoins, le gène AZGP1 ne comprend pas de région codant les régions transmembranaires et cytoplasmiques typiques des gènes du MHC.

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      La protéine AZGP1 est constituée d'une chaîne lourde comprenant 2 domaines G-LIKE et un domaine C-LIKE, non liés à la B2M (Sanchez et al. 1997). Le domaine G-ALPHA2-LIKE comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II. La structure 3D de la protéine AZGP1 d'Homo sapiens révèle la présence d'un ligand hydrophobe non peptidique dans son sillon (Sanchez et al. 1999). Ce sillon, constitué par les 2 domaines G-LIKE, est essentiellement constitué de 3 poches dont la composition physico-chimique est incompatible avec la liaison d'un peptide : une large poche centrale majoritairement hydrophobe, et deux petites poches de part et d'autre, plus acides. La résolution de la structure 3D (2.80Å) est cependant insuffisante pour identifier la nature exacte de ce ligand.

      Delker et al. (2004) ont exprimé et cristallisé des formes recombinantes d'AZGP1 humaine, et optimisé les conditions expérimentales de cristallisation. Ils ont ainsi généré 6 structures 3D, dont la meilleure résolution (1t7v, 1.95Å) permet l'identification du ligand ; il s'agit du PEG (polyéthylène glycol), un composant de la solution de cristallisation et par conséquent absent in vivo. Les auteurs mettent en évidence qu'au cours de la cristallisation, le PEG déplace un acide gras présent dans le sillon ; cette expérience confirme les résultats expérimentaux de Kennedy et al. (2001) selon lesquels la protéine AZGP1 a la capacité de lier des molécules hydrophobes, et localise le site de liaison au niveau du sillon.

      Sanchez et al. (1999) indiquent que l'absence d'interaction à la B2M est compensée par de nombreuses liaisons hydrogènes entre le domaine C-LIKE et les domaines G-LIKE ; la surface inter-domaine enfouie est de 970 Ų pour la protéine AZGP1, contre 660 Ų pour la protéine HLA-A (MHC-I). Les auteurs notent la conservation inter-espèces des résidus correspondant aux sites d'interaction avec le ligand ; la protéine AZGP1 pourrait par conséquent être impliquée dans le transport de composants invariants.

2. Famille CD1
   1. Fonction

      Les protéines CD1 présentent des dérivés lipidiques du soi ou de bactéries pathogènes aux TR alpha-beta et gamma-delta (Joyce and Van Kaer 2003) ; ces dérivés sont des lipides, glycolipides ou lipopeptides (Moody et al. 2004), et sont issus de la voie cellulaire d'endocytose. Ces protéines participent ainsi au système immunitaire à médiation cellulaire ; elles sont également reconnues par des récepteurs inhibiteurs des cellules NK. Chez l'homme, il existe 5 types de protéines CD1, chacune étant caractérisée par un trafic cellulaire unique ; les CD1 peuvent ainsi échantillonner des antigènes lipidiques à partir de compartiments d'endocytose distincts (Dascher and Brenner 2003).

   2. Gènes et localisation chromosomique

      CD1 est une famille multigénique identifiée en 1986 par Calabi et Milstein, et localisée sur le chromosome 1q22-q23 chez l'homme (Albertson et al. 1988). Les protéines CD1 humaines sont codées par 5 gènes non polymorphes : CD1A, CD1B, CD1C, CD1D et CD1E et comprennent une région transmembranaire. Les gènes CD1, à l'exception de CD1B, sont dans la même orientation transcriptionelle (Yu and Milstein 1989). Le nombre de gènes CD1 diffère selon les espèces : seul un gène, homologue du CD1D humain, a été identifié au sein du génome de Mus musculus, Rattus norvegicus et Bos taurus. Calabi et al. (1989) ont classé les gènes CD1 en deux groupes sur la base de la similarité de leurs séquences nucléotidiques dans la région 5' non traduite (qui comprend les éléments régulateurs de la transcription) et dans la région codante ; le groupe 1 inclut les gènes CD1A, CD1B, CD1C et CD1E d'Homo sapiens et le groupe 2 inclut le gène CD1D de l'homme et des espèces étudiées.

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      Les protéines CD1 sont constituées d'une chaîne lourde transmembranaire, comprenant 2 domaines G-LIKE et un domaine C-LIKE et liée de façon non covalente avec la B2M. Le domaine G-ALPHA2-LIKE comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II. La structure 3D de la protéine CD1D de Mus musculus suggère la capacité de ces protéines à lier des dérivés lipidiques (Zeng et al. 1997) : le sillon formé par les 2 domaines G-LIKE constitue le site de liaison des dérivés lipidiques ; il est plus large et profond que celui des protéines MHC-I et comprend deux poches principales (A' et F', par homologie aux poches de MHC-I) interconnectées et très hydrophobes. L'analyse des structures des protéines CD1A (Zajonc et al. 2003) et CD1B (Gadola et al. 2002) humaines confirment ces observations.

   4. Expression cellulaire

      Alors que les protéines CD1A, CD1B, CD1C et CD1E (groupe 1) sont exprimées principalement à la surface des cellules présentatrices d'antigènes, les protéines CD1D (groupe 2) sont distribuées sur les cellules lymphoïdes et myéloïdes.

      Le pH des vésicules d'endocytose décroît de la membrane cellulaire au centre de la cellule ; un gradient de lipides, extracellulaires ou membranaires, est corrélé à ce gradient de pH intracellulaire. Les protéines CD1 peuvent se lier à des lipides présents dans l'ensemble de ces vésicules (Joyce and Van Kaer 2003) : CD1A est concentrée dans les endosomes de recyclage précoce, CD1B et CD1D dans les endosomes tardifs ou dans les lysosomes, et CD1C dans les endosomes tardifs. Ces différents accès à la voie d'endocytose sont régulés par différents motifs tyrosine localisés au sein de la région cytoplasmique des CD1.

      Les données concernant la présentation de l'antigène par le CD1 montrent l'existence d'une troisième voie d'apprêtement des antigènes (autre que celles des protéines MHC-I et MHC-II), caractérisée par des étapes intracellulaires et l'implication de protéines chaperonnes distinctes (Sugita et al. 1997). Les protéines CD1 se lient à des phospholipides dans le réticulum endoplasmique (RE) ; ces phospholipides se lient au niveau du sillon des domaines G-LIKE des protéines CD1, et maintiennent alors la conformation du site de liaison jusqu'à l'entrée des CD1 dans les endosomes (Park et al. 2004). La liaison des protéines CD1 à la B2M, dans le RE, est nécessaire à leur sortie de ce compartiment cellulaire (Sugita et al. 1997). Kang et Cresswell (2002) mettent en évidence l'intersection de cette voie avec celle des protéines MHC-II : les protéines CD1D peuvent en effet être liées à la chaîne invariante (Ii) dans les endosomes tardifs, la protéine CLIP permettant alors leur adressage dans les compartiments à faibles pH ; cette interaction n'interviendrait cependant qu'au cours de la réaction inflammatoire.

   5. Hypothèses évolutives

      D'après Hughes (1991), la divergence des gènes CD1 semble avoir eu lieu avant celle des oiseaux et des mammifères ; les séquences des gènes CD1 sont en effet plus similaires à celles des gènes MHC-I aviaires qu'à celles des gènes MHC-I de mammifères. L'identification de deux gènes CD1 au sein du génome du poulet (Gallus gallus) confirme cette hypothèse (Salomonsen et al. 2005) ; les auteurs localisent ces gènes dans la région chromosomique du MHC, ce qui indique que les gènes CD1 étaient présents dans le MHC primordial, il y a plus de 600 millions d'années.

      Dascher et Brenner (2003) font l'hypothèse d'une évolution séquentielle de la famille multigénique à partir du CD1 primordial : suite à des duplications, des mutations dans la région intracytoplasmique des gènes dupliqués auraient abouti à la diversification de l'adressage intracellulaire ; enfin, la colocalisation des protéines CD1 avec de nouveaux types de lipides aurait induit une pression de sélection aboutissant à l'accumulation de mutations au niveau des domaines G-LIKE, diversifiant ainsi le site de liaison à l'antigène.

3. EPCR (endothelial cell protein C receptor)
   1. Fonction

      La protéine EPCR (endothelial cell protein C receptor) est exprimée par les cellules endothéliales ; elle constitue le récepteur de la protéine C et induit son activation. La protéine C se lie à la protéine EPCR avec la même affinité, qu'elle soit activée (Activated Protein C) ou non, et de façon dépendante du calcium (Fukudome and Esmon 1994). Le complexe EPCR/APC est impliqué dans l'activation de la voie d'anticoagulation (voie de la protéine C) et dans la réponse immunitaire aux infections bactériennes, et le complexe EPCR/protéinase3 inhibe l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales (Oganesyan et al. 2002).

   2. Gène et localisation chromosomique

      Un unique gène EPCR, non polymorphe et constitué de 4 exons, a été identifié au sein du génome d'Homo sapiens (Fukudome and Esmon 1994), Mus musculus et Bos taurus (Fukudome and Esmon 1995). Le gène EPCR humain est localisé sur le chromosome 20 (20q11.2, Simmonds and Lane 1999, Hayashi et al. 1999).

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      La protéine EPCR est constituée d'une chaîne lourde transmembranaire comprenant 2 domaines G-LIKE. Cette protéine ne comporte pas de domaine C-LIKE, et n'est pas liée à la B2M. Le domaine G-ALPHA2-LIKE comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II.

      La structure 3D de la protéine EPCR d'Homo sapiens (Oganesyan et al. 2002) montre que le sillon formé par les 2 domaines G-LIKE peut lier des phospholipides, et révèle son mode d'interaction avec la protéine C. Les chaînes latérales de l'acide gras interagissent avec les résidus hydrophobes présents dans le sillon ; les hélices des domaines G-LIKE recouvrent ces chaînes latérales, et pourraient ainsi protéger l'acide gras de l'oxydation. La plupart des résidus en contact avec le phospholipide sont identiques à ceux de la protéine CD1D humaine (ou très conservés), ce qui suggère que CD1D et EPCR lient les lipides de manière similaire. Le phospholipide stabilise la structure de la protéine EPCR, et favorise ainsi son interaction avec la protéine C (Fukudome et al. 1996). L'interaction avec le phospholipide est dépendante du calcium (Christiansen et al. 1995) ; néanmoins, Villoutreix et al. (1999) n'ont pas identifié de motif structural correspondant au site de fixation du calcium au sein de leurs modèles des protéines EPCR d'Homo sapiens, Mus musculus et Bos taurus. Le plancher du sillon d'EPCR ne contient pas les résidus chargés qui correspondent aux sites d'ancrage des petits peptides caractéristiques des protéines MHC-I (Villoutreix et al. 1999). Le site d'interaction de la protéine C est localisé à une extrémité du sillon de la protéine EPCR, au niveau des hélices des domaines G-LIKE ; ce site est distinct de celui de la protéinase 3. Le seul changement structural au sein d'EPCR, lié à la liaison de la protéine C, consiste en un mouvement de la chaine latérale d'une arginine, qui ouvre une poche hydrophobe au niveau de l'hélice du domaine G-ALPHA2-LIKE ; un résidu phénylalanine de la protéine C se lie directement dans cette poche. L'interaction de la protéine C avec EPCR est dépendante du calcium ; les ions Ca2+ liés à la protéine C interagissent avec le domaine G-ALPHA1-LIKE de la protéine EPCR. Ces ions stabilisent la boucle omega de la protéine C, qui constitue la zone de contact à EPCR ; la stabilisation de cette boucle semble également nécessaire à la liaison du phospholipide. Villoutreix et al. (1999) identifient une zone de résidus hydrophobes ou aromatiques et exposée au solvant au sein des protéines EPCR, qui correspond à la zone d'interaction à la B2M au sein des protéines CD1 ; les auteurs suggèrent que la proximité des domaines G-LIKE avec la membrane des cellules endothéliaies pourrait constituer une gêne stérique à cette interaction.

   4. Hypothèses évolutives

      Au sein de la MhcSF, les protéines EPCR et CD1 présentent une similarité élevée (Simmonds and Lane 1999). Cependant, le domaine C-LIKE est absent des protéines EPCR, tandis qu'il est présent dans les protéines CD1. Les auteurs suggèrent que les événements de duplication et insertion d'exons auraient eu lieu après la divergence de la famille multigénique CD1. Les introns du gène EPCR humain comprennent des éléments Alu répétés, qui sembleraient avoir joué un rôle dans cet événement.

4. FCRN (neonatal Fc receptor) ou FCGRT
   1. Fonction

      La protéine FCRN (neonatal Fc receptor) ou FCGRT permet l'acquisition de l'immunité maternelle par le fœtus chez l'homme ou par le nouveau-né chez les rongeurs, et l'homéostase de la concentration des IgG circulantes chez l'adulte. Elle est exprimée à la surface des cellules épithéliales et endothéliales des intestins, des vaisseaux, du syncytiotrophoblaste (STB) et des glandes mammaires.

      Chez l'homme, l'immunité maternelle est acquise avant la naissance par le transport des IgG maternelles à travers les cellules épithéliales du syncytiotrophoblaste (Ghetie and Ward 1997) ; le STB est le composant fœtal du placenta, en contact direct avec le sang maternel. Chez les rongeurs, la protéine FCRN assure le transport des IgG maternelles, présentes dans le lait ingéré, de l'intestin au sang du nouveau-né à travers les cellules endothéliales (Abrahamson and Rodewald 1981).

      Chez l'adulte, les IG circulantes sont introduites dans les cellules endothéliales vasculaires par pinocytose ou endocytose, puis dégradées dans les lysosomes. La protéine FCGRT présente dans les endosomes acides de ces cellules se lie spécifiquement aux IgG et les recycle à la surface cellulaire, les préservant du catabolisme (Brambell et al. 1964, Junghans and Anderson 1996). Les IgG sont ainsi les protéines plasmatiques dont la demi-vie est la plus longue (Waldman and Strober 1969). Ces IG sont les principaux produits de la maturation d'affinité et des réponses des cellules B mémoires ; cette maintenance sélective des IgG par les protéines FCRN est donc essentielle au fonctionnement du système immunitaire. Elle favorise néanmoins la persistance de maladies autoimmunes telles que l'arthrose (Akilesh et al. 2004), en préservant des IgG dirigées contre la protéine GPI (Glucose-6-Phosphate Isomérase).

      Ces transports sont unidirectionnels du fait de la polarisation des cellules endothéliales et épithéliales, et sont assurés par la reconnaissance spécifique du fragment Fc des IgG par la protéine FCRN. Cette interaction s'effectue uniquement à pH acide (pH < 6.5) (Rodewald 1976, Story et al. 1994) ; les IgG sont ainsi transportées des environnements acides, tels que les endosomes ou les intestins, aux environnements basiques, tels que le sang.

   2. Gène et localisation chromosomique

      Un unique gène FCRN, non polymorphe, a été identifié au sein du génome d'Homo sapiens (Story et al. 1994), Mus musculus (Ahouse et al. 1993), Rattus norvegicus (Simister and Mostov 1989) et Bos taurus (Kacskovics et al. 2000). Ces gènes sont constitués de 6 exons. Le gène FCGRT humain est localisé sur le chromosome 19 (19q13.3) (Kandil et al. 1996).

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      La protéine FCRN est constituée d'une chaîne lourde transmembranaire I-ALPHA-LIKE comprenant 2 domaines G-LIKE et un domaine C-LIKE, et liée de façon non covalente avec la B2M. Le domaine G-ALPHA2-LIKE comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II. L'analyse des structures 3D des protéines FCRN d'Homo sapiens (West and Bjorkman 2000) et de Rattus norvegicus (Burmeister et al. 1994a) indique que la différence structurale majeure entre les protéines FCRN et MHC-I est la fermeture du sillon, et donc l'absence de liaison de peptides (Vaughn and Bjorkman 1998) ; ceci est dû à la présence d'une proline qui provoque une cassure dans l'hélice du domaine G-ALPHA2-LIKE de FCRN, et à l'obstruction de l'équivalent des poches A et E par des chaînes latérales.

      Un dimère de protéines FCRN est observé uniquement pour les protéines de Rattus norvegicus (Burmeister et al. 1994a). La structure 3D de ce dimère indique qu'il se forme par de nombreuses interactions électrostatiques entre le domaine C-LIKE et la B2M des deux protéines FCRN ; un glucide, lié au domaine C-LIKE à un site de N-glycosylation, est également impliqué dans la formation du dimère (Vaughn and Bjorkman 1998). La plupart de ces résidus n'est pas conservée dans les protéines FCRN des autres espèces étudiées.

      Le complexe de la protéine FCRN et du fragment Fc d'une IgG de Rattus norvegicus a été cristallisé par Burmeister et al. (1994b) et Martin et al. (2001). La stoechiométrie de l'interaction FCRN/Fc est 2:1 ; le fragment Fc est en effet constitué d'un homodimère des domaines constants CH2-CH3 des deux chaînes lourdes de l'IgG, et présente ainsi 2 sites de liaison au FCRN. La portion C-terminale de l'hélice du domaine G-ALPHA2-LIKE de FCRN et les premiers résidus de la B2M sont impliqués dans l'interaction avec Fc. Au niveau du fragment Fc, le site de liaison à FCRN est identique à celui reconnu par les Fc récepteurs appartenant à la superfamille des immunoglobulines (DeLano et al. 2000).

      La dépendance au pH de l'interaction FCRN/Fc est conférée par des changements chimiques à l'interface (Martin et al. 2001), par deux ponts disulfures établis entre deux résidus histidine de Fc et deux résidus acide de FCRN ; ces caractéristiques sont conservées respectivement au sein des domaines CH2 et CH3 des IgG des différentes sous-classes et des différentes espèces de vertébrés, et au sein des protéines FCRN des espèces étudiées. Ces ponts disulfures sont formés à pH acides, lorque les histidines sont chargées positivement ; dans un environnement à pH neutre, les histidines sont déprotonées et ne participent plus à ces interactions.

   4. Expression cellulaire

      Les protéines FCRN s'associent à la B2M endogène dans le RE (Ellinger et al. 2005) ; ces complexes sont alors adressés aux compartiments endosomaux (Kristoffersen and Matre 1996a,b) puis exprimés à la surface cellulaire. L'association de la protéine FCRN à la B2M est essentielle pour sa fonction ; cet assemblage est en effet critique pour son repliement et sa sortie du RE (Zhu et al. 2002), pour toutes les espèces étudiées. Zhu et al. (2002) ont mis en évidence la formation d'oligomères de protéines FCRN dans le RE chez Homo sapiens et Mus musculus, en l'absence de B2M. Cet oligomère est établi par la formation d'un pont disulfure entre les domaines G-ALPHA1-LIKE et C-LIKE de leur chaîne lourde ; il représente un intermédiaire métabolique non fonctionnel qui pourrait constituer une voie de dégradation de FCRN, permettant ainsi la régulation de son activité.

5. HFE (hemochromatosis)
   1. Fonction

      La protéine HFE (hemochromatosis) est impliquée dans l'acquisition du fer maternel par le fœtus chez les mammifères placentaires, et dans l'homéostasie du fer chez les vertébrés adultes.

      Les organismes multicellulaires utilisent le fer comme cofacteur de nombreuses réactions d'oxydo-réduction (telle que la respiration des animaux à sang chaud) et d'interactions protéines/ligands. Ce besoin vital se heurte néanmoins au caractère non soluble du fer et à la toxicité des radicaux libres issus de sa forme ferreuse (Fe2+). Les vertébrés ont développé des mécanismes particuliers d'acquisition du fer (sous forme ferrique Fe3+) par les cellules intestinales, de stockage dans les cellules hépatiques, et de distribution aux organes en fonction de leurs besoins ; ces mécanismes sont régulés par les protéines HFE.

      Le fer est lié à la tranferrine (Tf) dès son absorption par les villosités des cellules intestinales ; la distribution aux organes est assurée par l'endocytose de ce complexe, déclenchée par son interaction avec le récepteur membranaire à la transferrine (TfR1) (Turkewitz et al. 1988, Enns et al. 1996). Les interactions Tf/fer et Tf/TfR1 sont dépendantes du pH : la transferrine se lie au fer à pH neutre, et s'en dissocie à pH acide. De même, le TfR1 se lie à la transferrine chargée en fer à pH neutre, alors que son affinité pour la transferrine seule est maximale à pH acide. A la surface cellulaire (pH neutre), la transferrine chargée en fer se lie au TfR1, ce qui déclenche l'endocytose du complexe ; dans les endosomes (pH acide), le fer se dissocie de la transferrine qui, non chargée en fer, possède alors une affinité maximale pour le TfR1. Le complexe protéique TfR1/Tf est alors recyclé à la surface, où il se dissocie. Cette dépendance au pH est liée à des changements conformationnels dans Tf (Cheng et al. 2002).

      La protéine HFE régule :

      • l'absorption du fer par les microvillosités des cellules intestinales, en interagissant avec les récepteurs à la transferrine (TfR1) exprimés à leur surface (Feder et al. 1998). HFE et Tf sont en compétition pour leur interaction avec TfR1 (Lebron et al. 1999) ; la surexpression de HFE diminue l'affinité de Tf pour TfR1, et par conséquent l'absorption de fer par les cellules intestinales. L'interaction HFE/TfR1 est dépendante du pH, cette dépendance étant inverse à celle des interactions FCRN/IgG et TfR1/Tf : l'interaction HFE/TfR1 est en effet favorisée à pH neutre (Lebron et al. 1998).
      • le stockage du fer dans les cellules intestinales cryptiques et les cellules hépatiques, en interagissant avec les ferroportines exprimées spécifiquement à leur surface (Drakesmith et al. 2002). La ferroportine est une porine qui permet le relargage du fer par ces cellules de stockage ; l'interaction HFE/ferroportine inhibe ce relargage.

      Le modèle proposé par Drakesmith et al. (2002) suggère que les protéines HFE sont impliquées dans l'homéostasie du fer, car elles favorisent son stockage dans des conditions de saturation de la transferrine (excès de fer dans le sang), et son relargage dans le cas contraire. La saturation en fer de la Tf aboutit en effet à une forte proportion de TfR1 liés à Tf/fer, et à la liaison préférentielle de HFE à la ferroportine, favorisant ainsi respectivement l'entrée de fer dans les cellules de stockage et l'inhibition de son relargage ; dans le cas contraire, HFE n'est plus en compétition avec la transferrine et se lie préférentiellement à TfR1, ce qui inhibe l'entrée du fer dans les cellules de stockage et favorise son relargage par la ferroportine dont l'action n'est pas inhibée.

      L'hémochromatose héréditaire (HH) est une maladie autosomale récessive qui se traduit par une absorption excessive chronique de fer à travers l'endothélium intestinal, par l'incapacité à stocker un excès de fer dans les cellules réticulo-endothéliales et par sa forte absorption au niveau des organes (Bacon 1992) aboutissant à une toxicité léthale. La majorité des individus atteints par cette pathologie présentent une mutation dans HFE parmi les deux suivantes :

      • C104>Y dans le domaine C-LIKE (selon la numérotation unique IMGT des C-DOMAINs et C-LIKE-DOMAINs ; C282>Y dans la littérature). Cette cystéine est impliquée dans le pont disulfure nécessaire au repliement de ce domaine protéique ; faute de repliement correct, HFE ne se lie plus à la B2M et perd sa capacité de liaison au TfR1 (Feder et al. 1997).
      • H38>D dans le domaine G-ALPHA1-LIKE (selon la numérotation unique IMGT des G-DOMAINs et G-LIKE-DOMAINs ; H63>D dans la littérature). Cette histidine est impliquée dans un pont salin avec une boucle du domaine G-ALPHA2-LIKE ; sa déstabilisation aboutit à une perte partielle de la fonction de HFE (Tomatsu et al. 2003) : la capacité de liaison au TfR1 est maintenue mais n'inhibe plus l'absorption cellulaire de fer (Feder et al. 1998).

      Bahram et al. 1999 ont mis en évidence le lien direct entre la délétion des domaines G-LIKE de HFE et HH. Des mutations au sein du TfR2 (récepteur à la transferrine qui n'interagit pas avec HFE ; West et al. 2000) et de la ferroportine (Jouanolle et al. 2003) ont également été reportées comme causes de HH.

   2. Gène et localisation chromosomique

      Un unique gène HFE, non polymorphe, a été identifié au sein du génome d'Homo sapiens, Mus musculus, Rattus norvegicus et Bos taurus. Ces gènes sont constitués de 6 exons, comprenant une région codant la région transmembranaire. Le gène HFE humain est localisé sur le chromosome 6 (6p22.1) (Feder et al. 1996), proche du locus MHC (à environ 4 Mb du gène HLA-A) ; ce gène était initialement nommé HLA-H et considéré comme un pseudogène. Le gène HFE de Mus musculus est localisé sur le chromosome 13 ; Hashimoto et al. (1997) mettent en évidence la translocation de ce gène depuis le site télomérique du MHC (chromosome 17).

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      La protéine HFE est constituée d'une chaîne lourde transmembranaire I-ALPHA-LIKE comprenant 2 domaines G-LIKE et un domaine C-LIKE, liée de façon non covalente avec la B2M.

      Les structures 3D de la protéine HFE d'Homo sapiens libre et de son complexe avec le récepteur de la transferrine (TfR) ont été déterminées respectivement par Lebron et al. (1998) et Bennett et al. (2000). Le domaine G-ALPHA2-LIKE de cette protéine comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II. Les différences majeures entre les domaines G et G-LIKE des protéines MHC-I et HFE (Lebron et al. 1998) sont les suivantes :

      • la fermeture du sillon liée au rapprochement des hélices des domaines G-LIKE ; l'aire du sillon entre les hélices est de 415 Ų pour HFE contre 760 Ų pour MHC-I.
      • l'absence de site fonctionnel pour la liaison de peptides au niveau du sillon de HFE, à cause de la proximité des hélices mais également de l'obstruction de l'équivalent de la poche A par la chaîne latérale d'un résidu et de l'enfouissement de la majorité des résidus des poches A et F.
      • la présence de 4 histidines dans le domaine G-ALPHA1-LIKE de HFE.
      • la présence de la proline conservée au sein du domaine G-ALPHA2-LIKE des protéines MHC-I-like associée à l'absence de cassure dans l'hélice de ce domaine pour HFE.

      Lebron et al. (1998) suggèrent que les 4 histidines présentes dans le domaine G-ALPHA1-LIKE de la protéine HFE pourraient être responsables de la dépendance au pH de son interaction avec le TfR ; suite à l'invalidation de cette hypothèse par Lebron et al. (1999), Bennett et al. (2000) suggèrent que ce mécanisme pouurait être lié à la protonation d'histidines localisées dans le TfR.

      Le récepteur de la transferrine est un homodimère transmembranaire, qui interagit avec 2 protéines HFE ; contrairement à l'interaction du TfR avec la transferrine, dont la stoechiométrie est 2:2, celle de l'interaction HFE/TfR est donc 1:2. La structure 3D du complexe HFE/TfR révèle qu'elle implique les hélices des domaines G-ALPHA1-LIKE et G-ALPHA2-LIKE de HFE, et que le site de liaison d'HFE sur le TfR (un site identique sur chaque chaîne du dimère) est chevauchant avec celui de la tranferrine (West et al. 2001, Cheng et al. 2004).

   4. Expression cellulaire

      Fergelot et al. (2003) ont caractérisé expérimentalement la voie d'expression des protéines HFE, et mis en évidence une voie commune avec les protéines MHC-I jusqu'à la sortie du RE. L'association de la protéine HFE à la B2M est essentielle pour sa sortie du RE, et l'absence de cette association aboutit aux mêmes symptômes que ceux de l'hémochromatose génétique. Les protéines HFE rejoignent ensuite la voie endosomale, où elles vont réguler le tranport du fer par le récepteur de la tranferrine ; le rôle de la calréticuline dans la jonction de ces deux voies d'expression reste à déterminer.

6. Famille MIC
   1. Fonction

      La protéine MICA est induite par le stress dans les cellules épithéliales gastrointestinales, les cellules endothéliales ou les fibroblastes tumoraux ou infectés par des virus (Bahram et al. 1994, Groh et al. 1996, Stephens 2001). Elle est le ligand des récepteurs NKG2D (Bauer et al. 1999) activateurs des cellules NK et est également reconnue par des TR Vdelta1 exprimés à la surface de 70-90% des lymphocytes T gamma-delta dans l'épithélium intestinal (Koning et al. 1989, Groh et al. 1998). Les récepteurs NKG2D sont exprimés à la surface des cellules NK, T et des macrophages ; la protéine MICA joue ainsi un rôle essentiel dans l'immunosurveillance anti-tumorale et anti-virale par les cellules T et NK et dans le maintien de l'intégrité des épithéliums. Cette protéine est également exprimée par les tissus greffés en cours de rejet (Hankey et al. 2002).

      A la suite de l'interaction MICA/NKG2D, les cellules NK sont activées grâce à la protéine DAP10 couplée à NKG2D (Wu et al. 1999). Ce signal d'activation des cellules NK domine le signal inhibiteur induit par la reconnaissance de NKG2D par les protéines MHC-I (Bauer et al. 1999). Ainsi, alors que les protéines MHC-I indiquent l'intégrité cellulaire aux TR et aux récepteurs des cellules NK, la protéine MICA informe d'un stress cellulaire et induit ainsi une réponse immunitaire même lorsque les protéines MHC-I sont exprimées correctement. Les protéines NKG2D sont également exprimées à la surface de certains lymphocytes T et constituent un co-récepteur activateur (Bauer et al. 1999).

   2. Gènes et localisation chromosomique

      Les protéines MICA et MICB humaines sont codées par 2 gènes polymorphes : MICA et MICB, qui appartiennent à une famille multigénique localisée sur le chromosome 6 chez Homo sapiens (6p21.3, Nalabolu et al. 1996), à proximité du gène HLA-B (Bahram et al. 1994) ; les gènes MICC, MICD, MICE, MICF et MICG sont des pseudogènes (Shiina et al. 1999, Stephens 2001). Les gènes MICA et MICB ont été identifiés au sein du génome d'Homo sapiens (Bahram et al. 1994) et d'autres mammifères, à l'exception de Mus musculus et Rattus norvegicus (Steinle et al. 1998, Bahram 2000) ; le gène NKG2D a été identifié chez Homo sapiens (Houchins et al. 1991) mais aussi chez Mus musculus (Vance et al. 1997) et Rattus norvegicus (Berg et al. 1998), ce qui laisse supposer l'existence de ligands de la protéine NKG2D au sein de ces 2 dernières espèces. Les gènes MIC sont constitués de 6 exons comprenant une région codant la région transmembranaire ; leur taille est supérieure de 12kb à celle des gènes MHC-I (Bahram et al. 1994), et leur région 5' flanquante comporte des éléments de régulation de choc thermique similaires aux éléments régulateurs en amont du gène hsp70 (Groh et al. 1996).

      Des associations entre les allèles de MICA et des maladies on été décrites (Frigoul et Lefranc).

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      Les protéines MICA et MICB sont constituées d'une chaîne lourde transmembranaire comprenant 2 domaines G-LIKE et un domaine C-LIKE, non liée à la B2M. Les structures 3D de la protéine MICA d'Homo sapiens et de son complexe avec NKG2D ont été déterminées par Li et al. (1999, 2001), et la structure 3D de la protéine MICB d'Homo sapiens par Holmes et al. (2002). Le domaine G-ALPHA2-LIKE de ces protéines comporte le pont disulfure caractéristique des domaines G-ALPHA2 et G-BETA des protéines MHC-I et MHC-II. Les différences majeures entre les domaines G des protéines MHC-I et G-LIKE des MICA et MICB relevées par les auteurs sont:

      • l'orientation des domaines G-LIKE par rapport au domaine C-LIKE. La protéine MICA présente dans la structure 3D une grande flexibilité au niveau de la jonction entre ces domaines, avec une rotation de 110 degrés par rapport aux protéines MHC-I ; dans le complexe MICA/NKG2D, cet angle est cependant proche de celui observé au sein des protéines MHC-I.
      • la fermeture du sillon liée au rapprochement des hélices des domaines G-LIKE.
      • l'absence de site fonctionnel pour la liaison de peptides. Le sillon des protéines MIC présente une petite cavité centrale, similaire à celle de la protéine AZGP1. De part sa petite taille, cette cavité ne pourrait pas lier de peptides de plus de 3 acides aminés ; de plus, l'absence de résidus hydrophobes et la présence de résidus polaires ou chargés en bordure de la cavité l'empêchent de présenter des dérivés lipidiques.
      • un segment désordonné de 10 résidus au centre de l'hélice du domaine G-ALPHA2-LIKE des protéines MICA et MICB. La structure 3D de MICA en complexe avec NKG2D indique néanmoins sa stabilisation au cours de l'interaction : ce segment établit des contacts avec NKG2D et constitue alors 2 tours d'hélice additionnels.
      • la localisation des sites de polymorphisme, majoritairement sur la face inférieure du plancher des domaines G-LIKE des protéines MICA et MICB.

      L'absence de liaison des protéines MICA et MICB à B2M pourrait être liée à une gêne stérique occasionnée par des chaînes latérales ou par un sucre lié à un résidu N-glycosylé au niveau des domaines G-LIKE (Li et al. 1999). Les auteurs indiquent également que le nombre élevé de sucres liés aux protéines MICA et MICB et le remplacement de la zone hydrophobe caractéristique à la face inférieure des domaines G des protéines MHC-I (au niveau de leur zone de contact à la B2M) par des résidus chargés et hydrophiles pourraient stabiliser leur structure, compensant ainsi l'absence de liaison à la B2M.

      Les protéines NKG2D sont des homodimères ; chaque chaîne interagit asymétriquement avec l'hélice d'un domaine G-LIKE (Li et al. 2001), de façon analogue à l'interaction TR/pMHC-I. L'aire enfouie par la liaison MICA/NKG2D est cependant supérieure de 25% à l'aire enfouie par l'interaction TR/pMHC. La complémentarité de forme entre les protéines MICA et NKG2D est totale : elle est spécifique de la distance entre les hélices des domaines G-LIKE de MICA et de la courbure des domaines de NKG2D.

   4. Expression cellulaire

      L'expression des protéines MICA et MICB à la surface cellulaire est indépendante de la voie d'assemblage du MHC-I : l'apprêtement de peptides et la liaison non covalente à B2M ne sont pas nécessaires à leur stabilité structurale et à leur sortie du RE (Groh et al. 1996&1998, Zwirner et al. 1998).

      La protéine MICA est surexprimée lors de l'infection par le cytomégalovirus humain (HCMV) ; cette surexpression est induite par les facteurs de choc thermique exprimés en réaction à l'infection virale, et l'interaction de la protéine MICA avec NKG2D induit une réponse immunitaire contre ce virus (Groh et al. 2001). HCMV exprime cependant la glycoprotéine UL-16, qui se lie à MICB et aboutit à sa séquestration intracellulaire (Wu et al. 2003) ; la protéine MICB n'est donc plus reconnue par NKG2D et TR. Ce mécanisme d'échappement viral est cependant compromis par l'absence de reconnaissance de MICA par UL-16.

7. MR1 (MHC-related 1)
   1. Fonction

      La fonction de la protéine MR1 (MHC-related 1) est actuellement inconnue ; néanmoins, cette protéine pourrait être impliquée dans le système immunitaire (Miley et al. 2003). La protéine MR1 et les protéines MHC-I classiques (MHC-Ia) sont les seules protéines ubiquitaires au sein de la MhcSF, ce qui semblerait indiquer une fonction physiologique générale pour la protéine MR1. Cette protéine est non polymorphe (Riegert et al. 1998), et possède un ligand invariant : elle interagit avec les TR des cellules MAIT (mucosal-associated invariant T), probablement impliquées dans la réponse immunitaire aux points d'entrée des éléments pathogènes et dans la régulation de l'activité des lymphocytes B intestinaux (Treiner et al. 2003).

   2. Gène et localisation chromosomique

      Un gène MR1 a été identifié au sein des génomes d'Homo sapiens et de Mus musculus (Hashimoto et al. 1995), et de Rattus norvegicus (Walter and Günther 1998). Chez l'homme, ce gène est localisé sur le chromosome 1 (1q25.3) ; chez Mus musculus et Rattus norvegicus, le gène MR1 est localisé sur le chromosome 1.

      La structure du gène MR1 est similaire à celle des gènes MHC-I, comprenant également une région transmembranaire ; le gène MR1 est néanmoins beaucoup plus étendu, ce qui semble lié à l'insertion d'éléments transposables dans leurs introns (Yamaguchi et al. 1998).

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      La structure 3D de la protéine MR1 est actuellement inconnue. L'organisation modulaire de cette protéine peut néanmoins être déduite de sa séquence génomique ; Miley et al. (2003) ont en effet mis en évidence une conservation importante des séquences de MR1 entre les espèces d'Homo sapiens, de Mus musculus et de Rattus norvegicus, et entre MR1 et MHC-I classiques. La chaîne lourde de la protéine MR1 comprend ainsi les domaines protéiques extracellulaires G-ALPHA1-LIKE, G-ALPHA2-LIKE et C-LIKE. Leur interaction avec la B2M a été mise en évidence par Yamaguchi et Hashimoto (2002) ; d'après les travaux de Miley et al. (2003), cette interaction est nécessaire à l'expression cellulaire de MR1.

   4. Expression cellulaire

      Miley et al. (2003) ont mis en évidence l'interaction des protéines MR1 avec le complexe de chargement du peptide (comprenant les protéines TAP et les chaperonnes calnexine et calréticuline) ; ce résultat expérimental indique ainsi que la voie d'expression des protéines MR1 à la surface cellulaire est la même que celle suivie par les protéines MHC-I pour l'apprêtement des peptides endogènes.

   5. Hypothèses évolutives

      L'identification de gènes homologues à MR1 d'Homo sapiens au sein des génomes de Mus musculus et Rattus norvegicus implique que le gène MR1 ancestral était présent au sein des espèces de mammifères primordiaux.

      L'analyse de Katsanis et al. (1996) corrobore l'hypothèse d'Ohno (1970), selon laquelle les génomes de vertébrés seraient apparus par tétraploïdisation. Les gènes MR1 et CD1 sont localisés au niveau d'un même locus (respectivement 1q22 et 1q25 chez l'homme) que les auteurs supposent paralogue de celui des gènes MHC (chromosome 6) ; de plus, l'analyse des locus voisins de MR1 et CD1 révèle de nombreux gènes codant des protéines du système immunitaire, en particulier la famille multigénique des Fc récepteurs. Les auteurs ont ainsi identifié deux locus paralogues du locus MHC, le second étant localisé sur le chromosome 9. Le consortium de séquençage du MHC (The MHC sequencing consortium 1999) met en évidence un autre locus paralogue du MHC, au niveau du chromosome 19 humain ; ces 4 locus paralogues, localisés au niveau des chromosomes humains 1, 6 , 9 et 19 indiquent des duplications anciennes, et la réminiscence de la tétraploïdisation du génome primordial de vertébrés.

8. Famille RAE (retinoid acid early)
   1. Fonction

      Les protéines de la famille RAE (retinoid acid early) sont exprimées chez l'homme à la surface des cellules tumorales mais également des cellules endothéliales et épithéliales normales (Kubin et al. 2001). Chez Mus musculus et Rattus norvegicus, ces protéines sont exprimées à un niveau très faible dans la plupart des tissus normaux et sont surexprimées dans les cellules tumorales et durant le développement embryonnaire (Cerwenka et al. 2000, Diefenbach et al. 2000).

      Les protéines RAE se lient à NKG2D/DAP10 et induisent un signal activateur des cellules NK supérieur au signal inhibiteur induit par les protéines MHC-I (Cosman et al. 2001, Chalupny et al. 2003) ; de même que les protéines MICA et MICB, les protéines RAE sont ainsi impliquées dans l'activité anti-virale et anti-tumorale des cellules NK.

   2. Gènes et localisation chromosomique

      RAE est une famille multigénique localisée en dehors du MHC chez Homo sapiens (6q24.2-6q25.3, Radosavljevic et al. 2002, Sutherland et al. 2002), Mus musculus (10, Nomura et al. 1996) et Rattus norvegicus.

      4 gènes ont été identifiés au sein du génome de Mus musculus et Rattus norvegicus : RAE1A, RAE1B, RAE1G et RAE1D (Cerwenka et al. 2000, Diefenbach et al. 2000). Ces gènes sont fontionnels, non polymorphes, et comportent une région codant une ancre GPI. Ces gènes ont initialement été identifiés suite à l'induction de leur expression par l'acide rétinoïque (Zou et al. 1996, Nomura et al. 1996). Le nombre de gènes RAE diffère selon les espèces.

      Chez l'homme, cette famille comprend 10 gènes. Les gènes RAET1E, RAET1G, RAET1H, RAET1I et RAET1N sont fonctionnels, partiellement polymorphes et comportent 4 exons ; à l'exception de RAET1E, ils ne comportent aucune région codant la région transmembranaire et cytoplasmique mais codent néanmoins des protéines ancrées à la membrane par un glycosylphosphatidyl inositol (GPI). Les protéines codées par les gènes RAET1E, RAET1H, RAET1I et RAET1N ont été identifiées indépendamment, liées à la protéine UL16 du cytomégalovirus humain (HCMV), et ont été nommées respectivement ULBP4, ULBP2, ULBP1 et ULBP3 (UL16 binding proteins, Cosman et al. 2001, Chalupny et al. 2003). Les gènes RAET1J, RAET1K, RAET1F et RAET1M sont des pseudogènes.

   3. Organisation modulaire et structure 3D

      Les protéines RAE sont constituées d'une chaîne lourde transmembranaire I-ALPHA-LIKE comprenant 2 domaines G-LIKE. Ces protéines ne comportent pas de domaine C-LIKE, et ne sont pas liées à la B2M.

      Les structures 3D de RAET1N d'Homo sapiens et de son complexe avec NKG2D ont été déterminées par Radev et al. (2001) ; la structure 3D du complexe de RAE1B et NKG2D de Mus musculus a été déterminée par Li et al. (2002). Les différences majeures entre les domaines G et G-LIKE des protéines MHC-I et RAE relevées par les auteurs sont :

      • la fermeture du sillon des protéines RAE liée au rapprochement des hélices de leurs domaines G-LIKE. Ce rapprochement est maintenu par un pont disulfure non canonique et par des interactions hydrogènes et ioniques reliant les hélices ; ces liaisons entraînent des cassures atypiques dans les hélices. Pour les protéines RAE de Mus musculus et Rattus norvegicus, ce pont disulfure implique la cystéine canonique du domaine G-ALPHA2-LIKE et empêche ainsi la formation du pont disulfure caractéristique du domaine G-ALPHA2 des protéines MHC.
      • l'absence de site fonctionnel pour la liaison de peptides, du fait de la proximité des hélices et des nombreux résidus hydrophobes qui bordent le sillon des protéines RAE.
      • la formation d'un pont disulfure entre deux brins du domaine G-ALPHA1-LIKE des protéines RAE de Mus musculus et Rattus norvegicus.
      • la flexibilité de la région localisée entre le brin D et l'hélice et celle des boucles reliant les brins, au sein des domaines G-LIKE de la protéine RAE1B de Mus musculus ; cette observation est similaire à celle reportée par Li et al. (1999) pour la structure de MICA.

      Contrairement à la protéine MICA, la région charnière entre les domaines G-LIKE et le domaine C-LIKE des protéines RAE n'est pas flexible et aucun changement conformationnel important n'est observé lors de leur interaction avec NKG2D. L'interaction RAE/NKG2D est similaire à MICA/NKG2D (Strong 2001) : les hélices des domaines G-LIKE sont reconnues par NKG2D orienté en diagonale par rapport à leur axe. La taille de la surface d'interaction et la complémentarité de surface sont néanmoins inférieures dans le cas de RAE.

      NKG2D est le récepteur des cellules NK dont l'affinité pour ses ligands est la plus élevée ; cette affinité est également supérieure à celle des interactions pMHC/TR (Strong 2001). Des ajustements conformationnels au niveau de l'orientation de certaines boucles et chaînes latérales de NKG2D ont été mis en évidence au cours de son interaction avec ses ligands (Radaev et al. 2001b, 2002, Strong 2001), laissant supposer un mécanisme de type induced-fit similaire à celui impliqué dans les interactions pMHC/TR (Garcia et al. 1998, Willcox et al. 1999). McFarland et al. (2003) invalident cette hypothèse en montrant que les interactions dominantes énergétiquement au niveau des interfaces ligands/NKG2D sont formées par le site de liaison consensus (en structure) de NKG2D ; ils indiquent également que les ajustements conformationnels au niveau de NKG2D éliminent les interactions négatives (telles que les encombrements stériques) mais n'établissent pas d'interaction positive forte. Ce phénomène selon lequel différents ligands utilisent différentes stratégies pour lier un même site de liaison structurellement conservé est réminiscent du mécanisme d'interaction du fragment Fc des IG avec les différents types de Fc récepteurs (DeLano et al. 2000).

      Li et al. (2002) ont mis en évidence expérimentalement que l'absence de liaison des protéines RAE à la B2M n'est pas imputable à une gêne stérique occasionnée par des sucres liés aux domaines G-LIKE (Li et al. 2002) ; cette hypothèse semble en effet la plus probable pour les protéines MICA et MICB. L'absence de stabilisation des domaines G-LIKE par la B2M et le domaine C-LIKE pourrait être compensée par le pont disulfure inter-hélices et par le remplacement des zones hydrophobes typiques à la face inférieure des domaines G des protéines MHC-I par un groupe de résidus chargés et hydrophiles (Radaev et al. 2001b, Li et al. 2002).

   4. Expression cellulaire

      De même que les protéines MICA et MICB, les protéines RAE humaines sont surexprimées par le stress cellulaire lié à l'infection par HCMV (Welte et al. 2003). La protéine UL16 du virus séquestre les protéines MICB, ULBP1 et ULBP2 dans le RE (Dunn et al. 2003) ; les protéines MICA, ULBP3 et ULBP4 sont les seuls ligands de NKG2D à accèder à la surface cellulaire (Chalupny et al. 2003), ce qui aboutit à la diminution de la cytotoxicité des cellules NK. Certaines formes alléliques de MICA et ULBP3 ont une faible affinité pour NKG2D (Steinle et al. 2001, Sutherland et al. 2002). Welte et al. (2003) supposent ainsi que UL16 séquestre les ligands dont l'affinité à NKG2D est élevée, par la reconnaissance spécifique d'un site de leur domaine G-ALPHA1-LIKE (N-glycosylé au sein des protéines MICA et ULBP3).

   5. Hypothèses évolutives

      Radosavljevic et al. (2002) explique l'origine de la famille multigénique RAET1 humaine par une série de duplications en tandem. Les auteurs indiquent également que la localisation chromosomique de cette famille multigénique chez l'homme correspond à la région synténique du complexe t murin. Ce complexe est constitué d'un groupe de gènes, dont le MHC, localisés sur le chromosome 17 chez Mus musculus ; les gènes orthologues humains de ce complexe sont localisés sur les deux bras du chromosome 6 (Bibbins et al. 1989). Les auteurs supposent ainsi que l'arrangement génomique du MHC primordial était constitué d'un bloc de gènes MHC-RAET1-t ; au cours de la spéciation, le complexe t aurait été divisé chez l'homme, déplaçant les gènes RAET1 à l'autre extrémité du chromosome 6 par un événement de transposition ou d'inversion chromosomique qui reste à identifier.

Protéines du cytomégalovirus

UL18 du HCMV et m144 du MCMV
1. Fonction

   Le cytomégalovirus a développé de nombreuses stratégies d'évasion du système immunitaire ; ces stratégies incluent la séquestration cellulaire des protéines MHC-I, MICB, RAET1I (ULB1) et RAET1H (ULBP2), et aboutissent à la diminution de la cytotoxicité des cellules NK et T à l'encontre des cellules infectées par ce virus (Alcami and Koszinowski 2000, Tortorella et al. 2000). La stratégie la plus surprenante est le mimétisme moléculaire et fonctionnel des protéines MHC-I par la protéine UL18 du cytomégalovirus humain et la protéine m144 du cytomégalovirus murin (MCMV).

2. Structure génomique

   Les gènes UL18 et m144 ont été identifiés respectivement au sein du génome du HCMV (Beck and Barrell 1988) et du MCMV (Rawlinson et al. 1996). UL18 est présent sous forme d'un exon sans site d'épissage, de taille identique à l'ensemble des 8 exons des protéines MHC-I. Ces gènes comportent une région codant une région transmembranaire.

3. Organisation modulaire et structure 3D

   Les gènes UL18 et m144 codent les protéines du même nom, qui sont transmembranaires et comportent les domaines G-ALPHA1-LIKE, G-ALPHA2-LIKE et C-LIKE, et se lient à la B2M de l'organisme dans lequel elles sont exprimées (Browne et al. 1990). La structure 3D de m144 liée à B2M a été déterminée par Miley et Fremont en 2003 (non publié). Le domaine G-ALPHA2-LIKE des protéines UL18 et m144 comporte le pont disulfure caractéristique des protéines du MHC ; un pont disulfure non canonique est également observé entre un brin et l'hélice du domaine G-ALPHA1-LIKE de m144.

4. Expression cellulaire et mimétisme moléculaire

   Les protéines UL18 et m144 sont exprimées par la machinerie protéique de la cellule infectée, et interagissent avec :

   • B2M dans le RE, et limite ainsi l'expression des protéines MHC-I à la surface cellulaire. Grundy et al. (1987) supposent que la protéine UL18 serait également capable de se lier à la B2M des protéines MHC-I à la surface des cellules de l'hôte, par un mécanisme d'échange ; cette interaction induirait alors l'internalisation du complexe UL18/B2M par endocytose, permettant ainsi l'infection cellulaire par le virus.
   • des peptides endogènes (Fahnestock et al. 1995) par la voie d'assemblage des protéines MHC-I ; les motifs de ces peptides sont identiques à ceux décrits par Rammemsee et al. (1995) pour les protéines MHC-I. Chapman et Bjorkman (1998) ont mis en évidence l'incapacité de la protéine m144 à lier des peptides, due à une délétion importante dans les brins et l'hélice de son domaine G-ALPHA2-LIKE ; cette protéine forme néanmoins un complexe stable avec la B2M en l'absence de peptide.
   • des récepteurs inhibiteurs des cellules NK à la surface cellulaire (Fahnestock et al. 1995) tels que les protéines LIR-1 (Cosman et al. 1997) ou Ly49H (Arase et al. 2002).

Documents utiles

IMGT unique numbering for G-DOMAIN and G-LIKE-DOMAIN
IMGT unique numbering for C-DOMAIN and C-LIKE-DOMAIN
IMGT Repertoire (RPI)

Bibliographie

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